合成生物学用于医疗健康：哪些已是现实？哪些还是泡沫 ...

未来看得见吗敲

2022年，合成生物学火得一塌糊涂。

数据显示，去年国内有超过50家合成生物公司宣布完成融资。

千亿元的增量赛道中，医疗健康是第一大应用领域，其次为科研和工业化学品。而合成生物学也在悄然改变医疗技术，带来新的想象力。

从人工合成胰岛素、到CAR-T治疗癌症、器官异种移植、再到基因治疗遗传病，医疗技术仿佛只会随着想象力的不断丰富而延伸。

但需要注意的是，当下合成生物学的临床用途尚处于起步阶段，快速发展的同时，也伴随着许多不确定因素。因此，持有乐观且客观的心态尤为重要。

智药局梳理了合成生物学用于医疗技术的前沿趋势，不仅包含正在实现的技术，还有未来10年、20年可能会突破的技术。


正在实现的技术

• 无创产前检查(NIPT)
  

即怀孕期间提供的筛查测试，通过抽取孕妇的静脉血，提取胎儿游离DNA，通过高通量DNA测序技术以检查胎儿是否有患三体21（唐氏综合症）、三体18（爱德华兹综合症）和三体13（帕陶综合症）等染色体疾病的风险。

无创产前DNA的筛查率大于99%，且对于胎儿没有创伤性，非常安全。

DNA测序是目前合成生物学集中度最高的细分赛道。据不完全统计，中国广义的合成生物学关联企业现有925家。其中，DNA测序就有373家。

贝瑞基因、微旋基因、赛雷纳、NuProbe等企业在NIPT业务上有所布局。

其中，贝瑞基因的NIPT产品“贝比安无创DNA产前检测”，于2021年首次纳入北京市医保支付目录。

• DTC基因测试
  

DTC是通过从血液或唾液中分析测定基因全序列，来预测罹患多种疾病的可能性的一种技术。

过去20年里，随着合成生物学基因检测、编辑技术的不断发展，基因测序的效率大幅提升，成本也以“超摩尔定律”的速度不断下降。

据了解，2001年测序成本高达9526.3万美元，现在已降至100美元以下。

DTC也存在局限性，即通常不会测试出特定的疾病，因此不能用于排除疾病。简言之，最终的结果需要通过临床遗传测试来确认。

国内有多家公司布局该领域，例如美因基因、23魔方、WeGene、久久基因等企业。

• 疫苗研发与优化
  

合成生物学的疾病预防应用主要体现于疫苗研发，现已研制出多款流感、新冠疫苗。

目前，疫苗开发领域的主要合成生物学核心技术包括：基因组密码子去优化、DNA疫苗技术及RNA疫苗技术等。

此外，合成生物学还助力精准突破耐药菌疫苗研发瓶颈。不同于病毒清晰的表面抗原，耐药菌的表面抗原复杂且多样，使用灭活疫苗、重组蛋白疫苗、多糖结合疫苗等传统方法制作的疫苗疗效甚微。

合成生物学可以对细菌做一些定向的设计和改变，包括控制细菌复制周期、调控细菌表面抗原、重新设计细菌调节免疫机制等，进而缩短疫苗的研发周期，让疫苗的有效性更高。

值得一提的是，羽冠生物正在积极开发针对耐药细菌的合成生物学疫苗，有望在两年内能将细菌疫苗推进到临床。

• 病原体检测（筛查）
  

病原体检测指的是，对直接或间接导致人体疾病的病原体或提示可能存在病原体感染的人体生物标志物进行检测，按照病原类型可分为：病毒、细菌及真菌、寄生虫检测。

目前，基因检测是病原体的主流检测技术，主要有4类：核酸杂交技术、基因芯片技术、 PCR技术、等温核酸扩增检测技术。

英诺特、伯杰医疗、卓诚惠生等企业在该领域布局。

其中，英诺特已于去年登陆科创板，致力于打造中国呼吸道病原体快速联合检测领导品牌，目前已拥有3款能检测甲流、乙流病毒的联合检测试剂盒产品。


未来将实现的技术

短期（2022-2030）

• 液体活检
  

液体活检实质上是一种分子诊断技术，通常被看作是合成生物学体外诊断的一种延伸，可应用于癌症检测、用药指导、早期筛查、疗效评价和后续观察等环节。

与普通癌症检测相比，液体活检将样本由相关组织延伸至血液、体液等液体，能检测肿瘤或转移到血液循环的肿瘤细胞和肿瘤DNA片段，对于筛选检测早期肿瘤、评价药物疗效具有十分重要的意义。





图：《Mature Red Blood Cells Contain Long DNA Fragments and CouldAcquire DNA from Lung Cancer Tissue》



今年年初，南京大学和中国药科大学科研人员在《Advanced Science》上发表：首次证实基于红细胞的新型液体活检可用于早期肺癌筛查和诊断。

我国的益微生物、法国的Rarecells、瑞典的Elypta AB、美国Freenome和Apostle等企业在该领域都有所布局。

• 液体肿瘤的CAR-T细胞疗法
  

CAR-T全称“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，是最具代表性的合成生物学设计。
它能使人体内的免疫T细胞经过CAR基因修饰，通过体外增值，表达CAR后注射回患者体内，从而激活人体的免疫系统，杀灭变异的靶细胞。
CAR-T疗法具有破坏癌症护理的潜力，但其应用目前仅限于治疗复发和难治期的特定液体肿瘤患者。

同时，由于CAR-T疗法制造条件复杂、技术人员要求高等制约因素，导致治疗费用始终居高不下。

据悉，国内已获批的两款CAR-T疗法的价格分别为120万元/针和129万元/针。

• 微生态药物(益生菌)的治疗
  

微生态制剂在辅助癌症治疗和对抗癌症药物时，存在有毒副作用的缺陷。

而益生菌可以作为化疗的辅助剂，抵消化疗药物的有毒副作用，以尽量减少或优化治疗效果。

然而，现有的合成益生菌是简单的，无法复制原生稳态机制的复杂性和适应性。未来，随着合成生物学技术的不断成熟，迎来突破或许不会太远。

在该领域上，未知君是一家AI+创新疗法微生态药物研发公司，其研发的FMT全菌/配方菌胶囊获得美国FDA对于公司FMT药物IND申请的正式批准。

此外，今年2月，未知君与海普洛斯宣布达成战略合作关系。据悉，未知君将基于海普洛斯在肿瘤液体活检、NGS检测等领域的专业技术，推进人体肠道微生态相关的科研、临床工作，展开FMT肠菌移植治疗等人体肠道微生态在疾病健康领域的应用。

中期（2030-2040）

• 基因驱动预防媒介传播疾病
  

媒介传播疾病指的是以吸血节肢动物（昆虫，以蚊子为主）为媒介，将病原生物从宿主向人传播的一类传染病，主要有：流行性乙型脑炎（乙脑）、疟疾、登革热等。

如何预防？

例如，利用基因驱动改造蚊子，使其后代具有抑制或修改蚊子感染潜力的基因，这种驱动将在随后几代中传播，从而限制疟疾传播。

瑕瑜互见，该技术带来的风险也颇具争议，主要是涉及生物多样性， 担忧引发“多米诺骨牌”效应，破坏生态。

2021年，Oxitec公司将转基因埃及伊蚊OX513A释放到美国野外，这些蚊子虽然不包含基因驱动，但也代表未来可能释放的基因驱动生物。经过基因改造的埃及伊蚊雄性后代全部死亡，导致当地种群性别严重失衡，种群数量下降，需要不断释放这种蚊子以保持种群抑制。

• 实体瘤的CAR-T细胞疗法
  

迄今为止，CAR-T细胞疗法在根除血液恶性肿瘤 (例如：白血病中的CD19CAR) 方面取得了巨大成功。

然而，这种成功尚未外推到实体肿瘤，主要受靶点多样性、肿瘤异质性和复杂的肿瘤微环境三个因素的影响。

前不久，Science连发两篇研究文章，表示：基于合成生物学的策略，对CAR-T疗法进行全新升级，破除实体瘤堡垒。







图：上波士顿大学，下加州大学


一是波士顿大学团队开发出了一种包含11种可编程合成转录因子（synZiFTR）的工具包。这些转录因子可以被一些获批临床使用的小分子药物激活，然后通过精确调控基因，启动特定的细胞程序，即通过定时给药，可实现按需激活细胞，从而达到增殖、抗肿瘤活性等疗效。

二是加州大学旧金山分校研究团队利用其开发的合成Notch受体（synNotch），设计出含Notch受体的增强型CAR-T细胞，进一步诱导T细胞释放IL-2，从而产生局部肿瘤抑制的疗效，并最大限度地减少全身IL-2毒性。

这里就不得不提到科济药业，位列CAR-T实体瘤全球第一梯队，其全球首创了Claudin18.2、GPC等多个实体瘤CAR-T靶点，并针对CAR-T开发了多个创新技术平台。

此外，该公司8条实体瘤CAR-T管线中，CT041在全球率先进入II期临床，有望成为首个商业化实体瘤CAR-T产品。

• 生物监测传感器(检测个人健康、营养状况)
  

可穿戴生物传感器可以跟踪人体健康指标，包括：人们血液中的糖、氧气和代谢物等。

此前，研究人员多次报道将冻干后的病原体检测电路嵌入到柔性的服装面料中，也研发过能封装有感知能力细菌的面料。但是，工程改造微生物的整合和保持难度都非常大。

现在科学家们认为，无细胞合成生物学传感器能克服这些限制。

值得注意的是，传感器在识别和构建更多的疾病相关调控系统方面还有待深入研究。同时，在设计过程中还需要利用计算机工具进一步提高合成生物传感器的精准性，难度较高。

我国凯立特医疗正致力于研发医用便携式监测系统，包括动态血糖监测（CGM）、血气及电解质等；美国企业BiomeSense正在开发一种家用生物传感器，以持续监测人体肠道微生物。

长期（2040之后）

• 干细胞产生的可移植器官
  

2022年，中国科学院等研究团队在《Nature》杂志上宣布发现了一种无转基因、快速、可控的方法，可以将多能干细胞转化为真正的8细胞全能胚胎样细胞，为器官再生研究和合成生物学的进步铺平了道路。





图：《Rolling back ofhuman pluripotent stem cells to an 8cell embryo-like stage》

该项成果将助力实现未来人体器官的体外再生，解决器官短缺，异体和异种移植排斥反应等问题。同时，培育得到的器官也将更接近于真实器官的状态，更有利于移植。

美国生物学家、诺贝尔奖获得者吉尔伯特认为：在50年内，人类将能够培育出人体的所有器官。

在该领域上，华源再生医学是佼佼者，其目标是利用日臻成熟的干细胞和组织工程技术制造适合人体移植的人源生物合成器官，治疗终末期脏器疾病和移植，帮助终末期患者“高质量地再活十至二十年”。

• 用于医学目的的胚胎编辑(例如通过CRISPR)
  

胚胎编辑是指将基因编辑技术应用于人类生殖细胞，以便对人类生殖基因进行人为的技术修改，经过人工修饰的基因可以遗传给后代。其具体作用表现在以下两点：

一是基因治疗，通过对原基因进行编辑，优化其基因结构，达到利用遗传物质进行疾病防治的目标。在新出生儿中，存在出生缺陷的为6％左右。因此，对于遗传疾病患者而言，基因工程的基因编辑技术无疑是防治疾病的重要途径。

二是基因增强，即赋予人类新的特质。例如，人类可以通过基因工程技术将HIV病毒转移到人类基因组，从而赋予人类抵抗HIV病毒的能力

然而，由于人们担心该技术可能会用于创造所谓的“设计师婴儿”，合成生物学是否能应用此项技术，还有待考察。

多伦多大学病童医院的发育生物学家Janet Rossant说：这项研究在利用基因编辑预防遗传疾病方面取得了进展，但在临床测试开始之前还有很长的路要走。“我们需要确保这可以重复和有效地完成。”

说在最后：

对于医学界而言，合成生物学犹如“上帝之手”，一次次研究突破和治疗方式的出现，都在述说着它的魔力。而我们，即将见证每一次技术拐点的诞生。