Y染色体有“毒”？

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Y染色体有“毒”？是怎么回事，是真的吗？2021年04月28日是本文发布时间是这个时间。下面一起来看看到底怎么回事吧。
                                Y染色体有“毒”？
                               
                                在衰老过程中，Y染色体上的异染色质会消失，其中的转座子会释放出来，引发了对雄性的毒害效应。
                               
                               


图片来源：Pixabay

在包括人在内以X、Y作为性染色体的生物中，Y染色体十分独特，它只含有较少的基因，但存在大范围的异染色质，能抑制一些DNA序列如转座子的活动。而科学家发现，或许正是这种特征导致了雄性的寿命通常比雌性短。

撰文 | 石云雷
审校 | 吴非

对许多生物而言，雄性和雌性的寿命存在较为明显的差异。以人类为例，据联合国开发计划署2019年的数据，女性的平均寿命比男性高出4.8年。在超过110岁的超长寿人群中，女性也占了大多数。当然，影响寿命的因素十分复杂，生活习惯、社会分工等后天因素对两性的寿命差异都有显著影响。而这其中的遗传因素，也成为很多科学家研究的目标。近年来，科学家以人类细胞和果蝇（同样拥有X、Y性染色体）为研究对象，发现雄性寿命较短或是因为受到了Y染色体的“毒害”。


Y染色体为何有“毒”？

2001年，爱丁堡大学的Brian Charlesworth教授和Doris Bachtrog（目前已是加州大学伯克利分校的教授）发表了完整的人类Y染色体测序结果。他们发现，与其他染色体截然不同的是，人类Y染色体只含有数十个基因，大部分区域具有异染色质的性质。相比之下，人类的另一条性染色体——X染色体包含了数千个基因。在论文中，两位研究人员毫不吝啬地吐槽称，Y染色体上大范围的异染色质给测序过程带来了很大的麻烦。

那异染色质到底是什么呢？异染色质是染色质的一种，其中的DNA双链折叠程度很高且结合紧密，因此极少会被表达。其中还存在大量的卫星DNA序列和被抑制的重复片段，这些片段对维持一些基因的功能、染色体的完整性和稳定性具有关键的作用。与之相对的是常染色质，其中DNA双链折叠程度较低，便于基因表达。异染色质的形成还要归功于一种关键的甲基化修饰——H3K9me3，它能抑制结合DNA的组蛋白的活动。

2015年，一项发表于《科学》的论文揭示了异染色质和人类衰老的关系。当时，中国科学院的研究人员培养了成人早老综合征（Werner's syndrome）患者的一些干细胞。这些细胞显示出一些成熟细胞的特征，且几乎完全失去了H3K9me3修饰。他们表示，这种修饰丢失造成的异染色质改变，可能促进了人类衰老。


成人早老综合征患者 图片来源：University of Washington

那Y染色体上的异染色质是否也与衰老有关呢？借助于一种经典的模式生物，这一问题的答案逐渐被揭开了。


两种雄性果蝇

黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）是遗传学、发育生物学等研究中典型的模式生物，它已为科学家赢得了7个诺贝尔奖。它们和人类一样，雌性寿命会长于雄性。在一项2020年发表于《自然·生物学和演化》的研究中，Doris Bachtrog等人用它们进行了一项实验。他们比较了年轻和老年黑腹果蝇基因中的H3K9me3修饰情况，发现年轻的雌、雄果蝇的异染色质没有明显差异，而老年雄性果蝇的异染色质变化明显高于老年雌性。


黑腹果蝇 图片来源：Markus Riedl

在果蝇中，Y染色体上的异染色质含量也显著高于X染色体。当它们开始衰老时，Y染色体上大范围的异染色质会因为失去修饰而消失，或者说变成了常染色体。这种情况也意味着，在异染色质中此前沉默的、高度重复的基因序列，例如转座子，开始“复活”。

他们观察到，在衰老的雄性黑腹果蝇中，Y染色体上重复序列（包括转座子）的表达量提高了9倍。这些转座子的移动会导致插入性的基因突变，且通常是有害的。因此在长期的自然选择和演化中，这些转座子被锁定在异染色质区域内，因此无法移动并得到表达。但当衰老使得这种抑制效应消失时，这些有害的影响恐怕难以避免了。


雄性黑腹果蝇和雌性黑腹果蝇在异染色质（heterochromatin）含量上的差异。图片来源于2020年的研究论文

近期，在发表于PLoS Genetics的一项研究中，Bachtrog等人还研究了另一种果蝇Drosophila miranda。与黑腹果蝇不同的是，这种果蝇在150万年前演化出了一种新的、更大型的Y 染色体，其中多达6000万个碱基对都是重复序列，这一数字是黑腹果蝇的1.5倍。此外，新Y染色体上含有许多需要表达的基因，在这些基因所在的区域中，转座子处于完全“放养”状态。

通过研究这一特殊的Y染色体，研究人员证实了2个猜想：这种果蝇的转座子长期处于高表达状态；Y染色体上的转座子和重复序列越多，给物种带来的负担越大。新Y染色体带来的毒害效应从这种雄性果蝇年轻时就开始了，它们的平均寿命（78天）也远低于雌性（大于98天）。

在发表于《自然·生物学和演化》的研究中，Bachtrog等人还曾进行了一项比较极端的实验。他们分别设计出染色体为XXY（雌性）、XYY（雄性）和X0（雄性）的3种黑腹果蝇（果蝇的性别由X染色体和常染色体决定）。年轻的XXY、XYY果蝇中，出现了明显的异染色质消失、转座子富集现象，而X0果蝇中异染色质变得更加稳定了。根据这一实验，果蝇的寿命长短或与基因组无关，而是与Y染色体的存在有关。

这些发现也能和部分衰老特征联系起来。在正常衰老的果蝇中，一些高活性的转座子会导致年龄依赖性记忆障碍和寿命缩短。异染色质的消失会使雄性和雌性黑腹果蝇在很多基因的表达上出现差异，特别是一些和免疫调节相关的基因。一些实验证实，异染色质消失和神经退行性疾病之间还存在直接联系。在表达tau蛋白的小鼠和果蝇中，异染色质会大量消失，导致细胞中出现氧化应激和DNA损坏。


雄性寿命也会长于雌性

不过，雌性的寿命也并非总比雄性长，例如在鸟类中，雄性寿命就长于雌性。人类男性的性染色体为XY，而鸟类中的雌性为ZW，在群体中这两种染色体类型都被称为“异配性别”（heterogametic sex，2条性染色体不同）。

在去年的一项研究中，新南威尔士大学的科学家分析了生命之树上横跨8个纲共229个种中两性的寿命情况。他们发现，在一个物种中，异配性别的寿命会明显短于同配性别（如XX和ZZ）。当雄性的染色体为XY时，它们的寿命长度或只有雌性寿命长度的80%。而在雌性为异配性别的物种中，它们的寿命也会低于雄性。

科学家曾提出“无保护的X染色体”假说（unguarded X hypothesis）来解释这一现象。例如，在XY中，由于Y染色体相较于X染色体较小，它无法阻止X染色体上有害的隐性基因表达，而这些基因在表达后会给雄性的健康造成威胁。

但一些实验将雌性果蝇的X染色体改成纯合子后，发现雌性的寿命并没有变短，这也让这个假说充满争议。虽然基于观察到的现象，我们能初步推测性别与寿命的关系，并提供一些可能的假说，但这样的猜想正确与否，还需要基于长期的探索。

参考链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC138936/
https://science.sciencemag.org/content/348/6239/1160
https://www.nature.com/articles/s41559-020-1179-5
https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009438
https://en.wikipedia.org/wiki/Heterochromatin
https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsbl.2019.0867