绘制大脑地图

UFO爱好者

　　


　　马蒂诺生物医学影像研究中心里，一名工程师戴着大脑扫描器的感应头盔。一台大脑扫描器所需的能量几乎相当于一艘核子潜艇。当扫描器的磁场激化大脑中的水分子时，天线就会接收到大脑发出的讯息。接着电脑便会将数据转为像以下的大脑影像。 Photograph by Robert Clark
　　


　　大脑的诸多区块都是靠白质相互连结，而称作白质的神经纤维全长约16万公里，足以绕地球四周。摄于马蒂诺研究中心的这张影像和其他影像，首度揭露了构成认知功能的特定神经途径。图中粉红色和橘色的神经束负责传送对语言功能不可或缺的讯息。 Photograph by Robert Clark; brain preparation performed at Allen Institute for Brain Science. Image by Van Weeden and LL Wald, Martinos Center for Biomedical Imaging, Human Connectome Project
　　


　　今日的科技让科学家可以深入观察隐藏在大脑内的结构。高解析度影像显示白质纤维以神秘的网格结构排列，仿佛地图上的经纬线。 Image by Van Weeden and LL Wald, Martinos Center for Biomedical; Imaging, Human Connectome Project
     
  
        
　　


　　形成记忆时，「大脑会产生实质改变，」南加州大学的唐．亚诺说。从图中这一个老鼠神经元延伸而出的分支上遍布红色和绿色的圆点，代表与其他神经元交换讯息的位置。当老鼠形成新的记忆时，新圆点会出现，旧圆点则消失。 Image by Garrett Gross and Don Arnold, University of Southern California
　　


　　思想、感觉、感官和动作都是源自于几十亿神经细胞之间复杂难解的交互作用。一片微小的老鼠大脑切片就是通往这个隐密世界的一扇窗口。研究人员将200片不到人类头发厚度1/1000的老鼠大脑切片准备好，以电子显微镜产生影像。 Photograph by Robert Clark
　　


　　将1万张这种显微照片堆叠起来所产生的3D模型不会比一颗盐粒大（如图中镊子里所示）。如果要以如此精细的程度显示人脑影像，所需要的资料量会等于全世界图书馆里所有书面资料的总和。 Image by Josh L. Morgan, Harvard University; Arthur Wetzel, Pittsburgh Supercomputing Center
     
  
        
　　


　　加州理工学院与加州大学洛杉矶分校的科学家利用名人照片来研究大脑如何处理眼睛看到的影像。在2005年的实验中，他们发现有一个神经元只在受试者看到珍妮佛．安妮斯顿的照片时才会发送讯息。还有一个神经元只对荷莉．贝瑞的照片有反应，即??使她戴着猫女的面具时也一样。后续研究发现，要重现任何一个特定的人物、地点或概念所需要的神经元??数量相当少，这让大脑储存资讯的效率变得异常强大
　　


　　科学家是怎么找到「珍妮佛．安妮斯顿专用神经元」的？在加州大学洛杉矶分校的神经科学医学中心里，研究人员将电极植入癫痫症患者的脑部，如图中的克莉丝朵．霍金斯。 Photograph by Rob Clark
　　


　　在霍金斯下一次癫痫发作时，电极就会精确找到发作来源，让神经外科医生知道该移除哪一块大脑组织。这种电极也提供了难得的机会，让科学家得以观察正常运作的神经元，因而发现了只对特定脸孔产生反应的神经细胞。 Image by Eric Behnke and Andrew Frew, UCLA
     
  
        
　　


　　扫描图显示佛汀一名病患的肿瘤（上方红色区块）已经侵入控制手脚行动的区域。 Maxime Descoteaux and Maxime Chamberland, Sherbrooke Connectivity Imaging Lab, Université de Sherbrooke
　　


　　他一面移除部分肿瘤，一面在这个区域释放电流，以判断邻近的神经元是否为动作功能所需要的。 「这名病患仍保有许多动作功能，」马克西姆．德斯寇托表示。他是制作这张大脑扫描图的社布鲁克大学科学家之一。 「因此负责动刀的外科医师采取比较保守而非积极的手术方式。」Photograph by Robert Clark
　据美国国家地理：凡．韦登捻着花白的胡子，俯身靠近电脑萤幕，在里面无数个档案中搜寻。我们坐在一间没有窗户的图书馆里，周遭放满了斑驳的箱子，里头装着老信件、页角卷翘的科学期刊，一旁还摆了一台还没人有时间丢掉的旧式幻灯片播放机。
　　「我得要花一些时间才能找到你的大脑，」他说。
     
  
        
　　韦登的硬碟里储存了好几百张精细的3D大脑影像，举凡猴子的、老鼠的，以及包含我在内的人脑，应有尽有。韦登要带我到我自己的大脑里一游。
　　「我们会走完所有景点，」他微笑着保证。
　　这是我第二次拜访马蒂诺生物医学影像研究中心，它位在波士顿港的一间船绳工厂旧址。我在几个星期前初次造访时，自愿当韦登和他同事的神经科学白老鼠。我躺在扫描室的平板床上，头枕在一个没有盖子的塑胶盒里。放射师在我的脸上罩上白色塑胶面罩，我透过眼孔看着他将面罩栓紧，让里头的96根迷你天线紧贴我的脑部来接收大脑释出的无线电波。当平板床滑进扫描舱圆筒状的开口时，我不禁联想到《铁面人》的情节。
　　接着，周围的磁铁开始发出隆隆声响和哔哔声。我闭着眼躺了一个小时，努力想让自己保持平静。这并不容易。韦登和他的同事为了尽可能获取最高的影像解析度，所设计的扫描舱对于我这种体型的人几乎是仅有容身的空间。我顺了顺呼吸来平抚恐慌感，并把自己带到回忆里，有一瞬间甚至回想起在某次暴风雪后我牵着九岁女儿越过雪堆送她上学的情景。
　　我一面躺着一面想到，这些思绪和情感都是这团正在接受检查的1.4公斤肉叶制造出来的：透过电脉冲传送的恐惧讯息汇聚在大脑中称为杏仁核的组织体；为了因应恐惧的安抚反应是由额叶皮质区下令发出。我跟女儿散步的记忆则是称作「海马回」的神经元所协调产生的作用，它会重新活化我脑内广大的神经网络，当年我攀越那些雪堆、形成这些记忆时，就是经由这同一片网络。
　　接受这次脑部扫描，是我跑遍美国各地进行采访报导的一部分，为的是要记录现代最伟大的科学革命之一，也就是科学家在解读人类大脑运作的惊人突破。有些神经科学家著重研究神经细胞（或称神经元）个体的细微结构；有些则分析大脑的生化机制，调查脑内几十亿的神经元是如何制造及运用数千种不同的蛋白质。还有其他包含韦登在内的神经科学家，致力于绘制空前精细的脑内神经回路影像：大脑的神经网络是由总长约16万公里、称为白质的神经纤维所组成，连结了心智的各个区块，我们所思、所感、所知的一切都来自于此。
　　神经科学家在观察大脑运作时，也可以同时观察大脑的缺陷。他们开始能辨识出一般人的大脑与精神分裂症、自闭症和阿兹海默症等病症者的大脑之间有什么结构上的差异。只要能更精细地绘制大脑地图，科学家也许就能知道如何根据这些病症对大脑结构的影响来进行诊断，甚至借此找出这些障碍的源头。
　　在我第二次造访韦登的实验室时，他终于找到我上次在扫描舱内拍下的影像。我的大脑出现在萤幕里。他用一种叫做「扩散频谱造影」的技术，把白质发出的射频讯号转成高解析度的神经网络图。神经纤维会形成数十万条传导途径，在脑内各区块之间传送讯息，扫描器便将这些神经纤维束绘制成图。韦登将每条途径都标上不同的颜色，我的大脑因此看起来像一团色彩缤纷的彩虹绒毛，宛如一只有着迷幻毛色的波斯猫。
　　韦登聚焦在几条特定的途径，为我指出一些和语言及其他思维能力有关的重要神经回路。接着，他将我大脑影像中大部分的途径都消除，让我能更清楚了解这些途径的组织方式。在倍率放大后，我眼前出现一幅惊人的景象。这些回路虽然错综复杂，让人眼花撩乱，却都以直角相交，仿佛方格纸上的线条。
     
  
        
　　「这些神经回路都是网格状，」韦登说。
　　韦登首度在2012年发表大脑的网格结构时，有些科学家抱持怀疑，认为他所发现的，可能只是远比此复杂的脑部结构的一部分而已。但韦登深信这种排列方式意义重大。他发现无论是在人类、猴子或老鼠的大脑里，都能观察到这种网格结构。人类的思绪可能就像电车一样，沿着白质轨道行进，将讯息从大脑的某个区块传到另一个区块。
　　「这些网格背后不可能没有一个原理，」韦登专注地凝视我的大脑影像。 「只是我们还无法参透箇中奥妙。」
　　如今科学家对大脑的认识极为丰富，以致于我们很容易就会忘了在人类的大半历史中，我们对大脑如何运作、甚至它到底是何物根本一无所知。古代的医生相信大脑是黏液组成的。亚里斯多德认为大脑就像一台冰箱，负责冷却火热的心脏。从他的年代以降至文艺复兴时期，解剖学家信誓旦旦地宣称人类的知觉、情感、理性以及行动都是「动物本能」的产物，这些本能是一团团神秘未知的云雾，在我们头部的空腔内旋转，在身体各处游走。
　　17世纪的科学革命开始推翻这一切。英国医师汤姆士．威利斯发现我们的心理世界原来就存在于大脑组织内。为了了解大脑如何运作，他解剖了羊、狗和死亡病患的大脑，绘出人类史上第一张准确的大脑地图。
　　又过了一个世纪，研究者才发现大脑是个发电器官。在大脑里传递、并进入身体神经系统的不是动物本能，而是电脉冲。但即使到了19世纪，科学家对于这些脉冲行进的途径仍少有了解。义大利医师卡米洛．高尔基主张大脑是一片毫无缝隙、相互连结的网状组织。西班牙科学家圣地亚哥．拉蒙．卡哈尔则以高尔基的研究为基础，尝试以新方法将神经元个别染色并追踪其复杂分支，找到了高尔基没发现的现象：原来每个神经元都是独立的细胞，与其他细胞各自分离。神经元会透过称为轴突的卷须传送信号。轴突末端与称为树突的神经元接收端之间有个微小间隙，树突负责接收来自轴突的讯息。科学家后来发现轴突会释出一些化学物质到这个间隙，用以在相邻的神经元诱发信号产生。
　　神经科学家杰夫．里克特曼现任哈佛大学「拉蒙．卡哈尔文理讲座教授」，在21世纪延续卡哈尔的研究。以往，卡哈尔以手工为神经元染色，再用笔墨描绘他的发现；现在，里克特曼和他的团队则创造了巨细靡遗的3D神经元影像，呈现神经元的每一个突起和向外延展的分支。透过深入探究各个神经细胞里最细微的构造，他们也许终于能为一些有关大脑最基本的问题找到答案。每个神经元平均含有1万个突触。这些突触与其他神经元的连结方式是否有其规则，或只是随机排列？而各个突触是否偏好与特定种类的神经元连结？
　　为了产生需要的影像，里克特曼和他的同事将经过保存的老鼠大脑放入神经解剖专用的切片机里，削下一片片的组织，每片的厚度还不及一根人类头发的千分之一。这些科学家用电子显微镜拍下这些切片的影像，再以电脑排序堆叠。一个3D影像缓缓成形，科学家也因此得以探索其中，仿佛乘着潜水艇航行在海底的海藻丛中。
　　「全部都看得到，」里克特曼说。
     
  
        
　　唯一的问题是，这「全部」实在太庞杂了。到目前为止，里克特曼团队所重建的老鼠大脑，最大体积也只有一颗盐粒的大小，但光是这样就足足有100兆位元组的资料量，相当于2万5000部高解析度影片。
　　一旦搜集到这些资料，科学家真正的苦工就开始了：他们必须找到将看似混沌的大脑组织起来的规则。最近，里克特曼团队中的博士后研究员纳拉亚南．卡斯苏利对老鼠大脑的一块柱状组织展开分析，这块组织的体积为1000立方微米，只有一颗盐粒的十万分之一。他在一个轴突的一小段周围选定区块，希望能辨识出所有通过此区的神经元。
　　结果这块微小的脑组织看起来就像一筒蠕动的蛇。卡斯苏利在其中发现了1000个轴突和大约80个树突，每一个又与柱状组织里的其他神经元产生约600个??连结。 「这是一个提醒，告诉我们大脑的复杂程度远超乎我们所想像，」里克特曼说。
　　很复杂，但并非毫无规则。里克特曼和卡斯苏利发现，每个神经元的所有连结几乎都只跟另一个神经元相连，仿佛小心翼翼地避过其他紧邻的神经元。 「它们似乎很在意自己连接到谁，」里克特曼说。
　　然而里克特曼还不敢说这种一丝不苟的模式究竟是通则，或只是他们采样的这一小块老鼠大脑的特性。就算他们改良技术，还是得再花两年才能将老鼠脑内的7000万个神经元扫描完成。我问他：如果是扫描神经元数比老鼠多1000倍的人类大脑呢？
　　「我不会经常去想这个问题，」他笑道：「那太痛苦了。」
　　等到里克特曼完成大脑3D绘图的那天（如果真有那一天），这幅肖像将能揭露许多资讯——但那仍只是个极度精细的图像而已。其所呈现的神经元影像不过是空洞的模型；真正的神经元里挤满了活生生的DNA、蛋白质和其他分子。各种类型的神经元会有特定的基因组来建造用以执行任务的分子结构。举例来说，眼睛里的感光神经元会制造捕捉光子的蛋白质，而在黑质区的神经元则负责制造多巴胺，多巴胺在大脑的奖酬系统中不可或缺。蛋白质和化学物质的分布对于了解大脑如何运作、又如何出错，也至关重要。帕金森氏症患者的黑质神经元所制造的多巴胺低于正常值，原因仍不明。阿兹海默症会让病患大脑布满纠结的蛋白质团，不过科学家还不确定这些蛋白质团如何引发让人痛苦的失智症状。
　　由微软公司共同创办人保罗．艾伦于十年前出资成立的西雅图艾伦脑科学研究所，已经制作出大脑分子结构的地图，称为艾伦大脑地图集。所里的研究人员运用高解析度的磁振造影技术（MRI）扫描刚亡故的死者大脑（由家属捐赠），形成3D图谱，再把大脑切成只有在显微镜下才看得见的薄片，放在载玻片上。然后将切片浸在化学物质中，以显现藏在神经元里的活性基因。
     
  
        
　　截至目前，研究者已绘制出六个人的大脑地图，并在每个大脑中的700个位置记录了2万个蛋白质编码基因的活动。这些资料量十分庞大，科学家才刚开始解读。他们估计人类DNA里的基因有84%都在成人大脑内的某个地方活动（心脏或胰脏等功能较单纯的器官，运作所需的基因则少得多）。以他们研究的700个位置来说，每个位置的神经元都会启动一组特定的基因。他们针对大脑里的两个区域进行初步研究，比较了已知会影响神经元作用的1000个重要基因。结果这些基因在这六个大脑中活化的区块几乎一模一样，大脑仿佛是一片精致繁复的基因地貌，每个部位各有不同组合的基因在执行任务。而许多大脑疾病的秘密可能就藏在这片地貌中，随着特定基因异常的活化或停止活动而发生。
　　艾伦大脑地图集的所有资料都发表在网路上，让其他科学家可以用特制软体自行浏览，也因此有了新的发现。举例来说，一个巴西研究团队利用线上资料研究一种称为法氏病的脑部病变，这种严重的疾病会钙化大脑深处的区域而导致患者失智。有几起法氏病的病例已查出与基因SLC20A2的突变有关。科学家从线上大脑地图中发现SLC20A2最活跃的区块，正好是法氏病对大脑的主要影响范围。
　　在所有大脑显像的新技术中，也许最值得注意的是由史丹佛大学神经科学家兼精神病学家卡尔．戴瑟罗和他的同侪所研发的技术。为了看见大脑，他们先让它消失。
　　我造访戴瑟罗的实验室时，大学部的珍妮尔．沃勒斯带我到工作台旁，上头有半打烧杯静置在泡沫塑胶盘上。她取出一个烧杯，指着杯底葡萄大小的老鼠大脑给我看。但与其说我看到那个大脑，不如说我是看穿它，因为它几乎就像玻璃弹珠一样透明。
　　不用说，无论是人类或老鼠，正常的大脑绝不会是透明的，因为有脂肪和其他不透光的复合物包覆着大脑细胞。这就是为什么卡哈尔得将神经元染色才看得见，也是为什么里克特曼的团队和艾伦研究所的科学家要将大脑切成薄片来观察其内部。透明大脑的优点就在于可以保持其完整，但仍能窥见其内部运作。戴瑟罗和团队中的博士后研究员郑光勋开发了新方法：以透明分子取代大脑中不透光的化合物。他们以这个方法让老鼠大脑透明化后，再将大脑浸泡在标记用的萤光化学剂里，这种化学剂只会附着在某几种蛋白质上，或追踪两个相隔遥远的神经元连结途径。然后，研究人员会洗掉化学剂再加入另一组化学剂来显示另一种神经元的位置及结构——相当于将原本无解的神经回路一一解开。 「不必剖开大脑也可以观察里面的回路，」戴瑟罗说。
　　要让神经科学家感到惊奇并不容易，但戴瑟罗这个名为「明晰法」的技术却让他的同事大感佩服。 「棒呆了，」艾伦研究所的科技长克里斯多夫．寇克表示。韦登称这项研究「令人叹为观止……在这个领域里独一无二」。
     
  
        
　　戴瑟罗的终极目标是想将人脑也变得透明。这就困难多了，而且不只是因为人脑是鼠脑的3000倍大。
　　光是描绘一个人类大脑中单种蛋白质分布的「明晰」图，就可能产生多得吓人的数据——大约2000兆位元组，或相当于好几十万部高解析度影片的档案大小。戴瑟罗希望有一天可以透过「明晰法」找到自闭症、忧郁症等病症还不为人知的特征，能够帮助包括他的精神病患在内的患者。不过目前他并没有期望太高。
　　「要改变脑部病症的治疗方式还有很长一段路要走。所以我都跟别人说：『想那些都还太早了，』」他说。 「现在我们只是在探索的阶段。」
　　就算透明大脑真能提供许多资讯，那依旧是一个死亡的器官。科学家需要不同的工具来探索活体大脑。例如韦登用来追踪白质模型的扫描器，只要换个程式设计就能够用来记录活动中的大脑。功能性核磁共振造影（简称fMRI）可以精确标示出进行心智活动时所启动的大脑区块。过去20年来，科学家运用fMRI找到了涉及各种思考过程的神经网络，举凡脸部辨识、享用咖啡，到对创伤事件的回忆等。
　　fMRI影像很容易让人惊艳，因为它会为大脑染上一块块色彩。但不要忘了这些影像其实相当粗糙。再强大的扫描器最小也只能记录到一立方毫米的脑部活动，等同于一粒芝麻的脑组织。而在这样的空间里，就有数十万神经元在同步发送、交换讯号。这些讯号如何形成显现在fMRI影像中的大型模式，仍是个谜。
　　「有些关于脑皮质简单到不行的问题，我们都答不出来，」艾伦研究所的克莱．里德说。
　　为了能回答其中一些问题，里德与同侪进行了称作「心智观测镜」一系列企图心十足的实验。他们的目标是了解数量众多的神经元如何进行一项复杂任务。
　　里德和他的同事选择破解的是大脑的视觉功能。科学家研究我们如何看见世界已经好几十年了，但获得的成果却一直是片段而零碎的。
　　科学家已找出大脑的视觉区里专司不同任务的区块，例如侦测物体边缘或感知光亮等功能。但他们仍无法观察所有区块如何在同一时间共同运作；以老鼠而言，他们无法了解老鼠大脑视觉区的数百万个神经元，如何能够立刻结合所有讯息而产生猫的影像。
     
  
        
　　为了解决这个问题，里德和同事制造了基因改造老鼠，让它们的视觉神经元在发送讯号时会出现闪光。不管是猫、蛇或一块诱人的乳酪，闪光器都会记录老鼠看见特定物体时的神经活动，科学家再汇整数据，产生大量的视觉数学模型。如果模型是准确的，科学家就能解读老鼠的心智。
　　「我们的目标是重建老鼠看见影像的过程，」里德说：「我想我们做得到。」
　　里德的老鼠视觉研究朝神经科学的最终目标又迈进了一步，那就是对这个无比复杂的器官如何运作获得全面性的认识，接受过我访谈的科学家称之为「大脑理论」。不过，这个宏大的远景距离实现还很遥远，而追寻它的过程对医生诊疗病患的方式尚未带来太多改变。然而有一派大脑地图的研究已开始改变人类的生活，那就是「人机介面」。
　　凯西．哈契森43岁那年发生严重中风后，失去行动及语言能力。她躺在麻州综合医院的病床上，慢慢地，她发现医生根本不知道她到底是脑死还是意识清醒。哈契森的姊姊问她能否听懂她说的话，并请她如果可以就移动眼珠，哈契森办到了。
　　「我松了好大一口气，」哈契森在17年后的今天告诉我：「因为每个人谈到我时，都一副我快死了的样子。」
　　那是个冷飕飕的冬日，我们在她麻州东部的家里，她坐在客厅中央的轮椅上，穿着深绿色的慢跑装和运动鞋。尽管她依然几乎完全瘫痪、无法交谈，她还是可以藉由注视电脑萤幕里的字母进行沟通，萤幕就栓在轮椅上，她的眼镜中心装了两个小小的金属盘，有一台摄影机会追踪金属盘的动作。
　　大脑上方附近有一个区域称作运动皮质，我们在这里发出移动肌肉的命令。一百多年前，我们就已经知道皮质的每个区块都与身体的某一个部位相互对应。像哈契森这样的身体瘫痪者，他们的运动皮质通常并没有损伤，只是因为连结受到损坏而无法与身体的其他部位沟通。布朗大学的神经科学家约翰．唐诺修希望利用瘫痪者运动皮质发出的讯号，找出协助他们的方法。也许有一天他们会学会纯凭思想在电脑上打字或操作机器。唐诺修花了好几年研发出一种植入器，并在猴子身上进行测试。他与同事确认这个设备安全无虞后，准备应用在人类病患上。
　　哈契森就是其中一名病患。 2005年，罗德岛医院的外科医师在她的颅骨钻了一个像新台币10元大小的洞口，置入唐诺修研发设备的感应器。这个感应器的大小约如瓢虫，内有100根小针，小针会插在哈契森的运动皮质，记录周围神经元所传出的讯息。一组固定在设备上的电线则穿过颅骨上的洞口，连结到贴在头皮上的金属连接器。
　　哈契森的手术伤口愈合后，布朗大学的研究人员推了几台电脑到她房里，在她头上的植入器接上传输线，把大脑发出的神经讯号传到电脑。但研究人员首先得让电脑能够辨识哈契森运动皮质里的讯号，再利用这些讯号移动萤幕上的游标。由于研究人员已经知道如何将大脑活动的讯号转化为动作，因此哈契森一试就成功了。两年之后他们将一只机器手臂连接到电脑，并把解读哈契森大脑讯息的程式加以改良，让手臂能够依照讯息上下前后地移动，也可以张开手指、握起拳头。
     
  
        
　　经过几次练习后，哈契森与电脑及机械手臂已经合作无间。 「感觉好自然，」她告诉我。自然到某天她居然伸手拿起一杯肉桂拿铁，然后移到嘴边饮用。
　　「看到凯西放下咖啡后的那抹微笑，一切都值得了，」唐诺修说。
　　如今，唐诺修与其他科学家在这个成功的基础上持续推进研究，希望能创造出强大、安全且简便的人机介面。杜克大学的米盖尔．尼可莱里斯持续进行绑在身上的外骨骼实验，要让大脑讯号可以控制四肢。他已经成功让猴子学会控制全身的外骨骼了。如果一切进展顺利，在2014年于尼可莱里斯的故乡巴西举办的世界杯足球赛，开球的会是穿着简易版外骨骼装的下半身麻痹者。
　　「总有一天，大脑植入物会跟心脏植入物一样普遍，」尼可莱里斯说。 「对此我深信不疑。」
　　要预测大脑研究的未来发展并不容易。过去的进展曾让人充满兴??奋期待，但很多期待都落空了。 「我们无法辨别精神分裂症患者、自闭症患者和一般人的大脑之间有何不同，」寇克说。但他相信此刻所进行的研究将把神经科学推向一个卓越的崭新阶段。 「我认为我们开始能拼出全貌了。」
　　
撰文：卡尔?齐默 Carl Zimmer
摄影：罗伯特?克拉克 Robert Clark