30纳米染色质高级结构解析 揭开生命奥秘的“黑箱子”

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你真的了解自己的身体吗？你知道一个细胞中的DNA加起来有2米长吗？这么长的DNA怎样被“塞”进仅有几微米大小的细胞核呢？
其实，这也是科学家想要搞清楚的问题。
4月25日，美国《科学》杂志报道了中科院生物物理所一项关于30纳米染色质高级结构解析的研究成果。这篇研究论文发表后，一个尘封30多年的谜题随之解开。
和而不同，谁搞的鬼？
每个细胞都是从单个受精卵细胞发育分化而来，具有相同的遗传信息。然而，人体却有着200多种不同的细胞，它们的形态和生理功能千差万别。
更有意思的是，西班牙和美国科学家于2009年分析了一对同卵双胞胎的全基因组，发现其中一个人的基因正常，另一个人却患有一种与遗传有关的疾病——红斑狼疮。
原来，虽然DNA被人们称为遗传信息的载体，但DNA在生命体内并不是独立存在的，任何遗传信息的传递和调控等生命活动都是在DNA与其缠绕的蛋白质所形成的染色质这个“生命信息载体”上进行的。
生命体正是通过调控染色质结构，特别是30纳米染色质高级结构的变化，选择性地“打开”或者“关闭”基因，最终决定每个细胞的不同“命运”。这种现象就是近年来在生物学领域大热的表观遗传调控。
不过，染色质的高级结构变化却像一个“黑箱子”，科学界对此一直没有搞清楚。因此，在很多文献中，研究者只好把一些不能解释的现象模糊地归咎为“该因子以某种方式改变了染色质的高级结构”。
“长期以来，30纳米染色质结构一直是染色质和表观遗传学领域的‘老大难’问题。”生物物理所研究员李国红说，结构都未被解析，表观遗传信息对其结构乃至更高级染色质结构的影响就更无从谈起了。
     
  
        
可李国红也很清楚，只有啃下这块“硬骨头”，人类在认识自己的道路上才能走得更远。
点亮生命密码
但这一切谈何容易。结构生物学中常用的X射线晶体、核磁共振等方法，面对30纳米染色质纤维这样一个超大分子复合体都显得无能为力。由于缺乏系统性的、合适的研究手段和体系，近30年来，30纳米染色质纤维高级结构研究一直是现代分子生物学领域面临的最大挑战之一。
然而，生物物理所研究员朱平的加入，为这项研究带来了新希望。朱平的专长是冷冻电镜三维结构研究，他与长期从事30纳米染色质及表观遗传调控研究的李国红发挥各自优势，搭建了一套染色质体外重建和结构分析平台。
“冷冻电镜的原理其实二三十年前就有了，但直到最近几年才有了比较大的发展，它是研究这类超大分子复合体结构最合适的手段。”朱平介绍说，生物物理所于2010年建成了世界一流的冷冻电镜研究平台，科学家也就有了破解30纳米染色质结构的“金刚钻”。
这一研究的另一大难题是样品的制备。在人体内，任何环境细微的变化都会引起30纳米染色质的很大变化，在体外环境下就更难得到高度均一的样品。为此，李国红设计了一种体外自组装方法，精确控制实验环境，使其尽可能与体内环境接近，最终成功制备出合格的样品。
终于，中国研究团队在国际上率先解析了30纳米染色质的高清晰三维结构：30纳米染色质纤维以4个核小体为结构单元，各单元之间通过相互扭曲折叠形成一个左手双螺旋的高级结构。
“在现代生物学教科书中，30纳米染色质纤维一直被描述为由6个核小体组成的中空螺线管。”中科院前沿科学与教育局局长许瑞明说，因此这项成果是一项可以写进教科书的成果。
     
  
        
迷人的双螺旋
历史总是充满了巧合。1953年4月25日，沃森和克里克在英国《自然》杂志上发表了一篇划时代的论文，向世界宣告DNA双螺旋结构的存在，成为20世纪最伟大的科学发现之一。
无独有偶，此次中国科学家发现的染色质高级结构也是一种双螺旋。朱平认为，双螺旋结构“十分稳定，它在生命的传承与调控中可能起到了非常重要的作用”。
而这次成果的产出也是两个团队、两个实验室通力合作的结果。生物物理所所长徐涛认为，这次重大成果的取得得益于几个因素的不断完善。“30纳米染色质高级结构是研究所确立的3个重大突破之一，而围绕国际一流的科学问题，我们组建了国际一流的研究团队，建设国际一流的科技条件平台，也一直在探索国际一流的体制机制。”
中科院战略性先导科技专项也给了科学家自由探索的空间。在今年3月17日启动的“生物超大分子复合体的结构、功能与调控”先导专项以及科技部、国家自然科学基金委等的支持下，李国红和朱平等对30纳米染色质高级结构这一重大科学难题展开联合攻关，最终在国际上率先打通30纳米染色质结构解析的通道。
“如果没有近些年国家对科研的强力支持，没有生物物理所的科研环境，没有两个团队毫无保留的合作，我们可能很难作出这样的成果。”朱平盼望着他与李国红结成的“双螺旋”组合，还可以向更广、更深的领域进发，破译更多的生命密码。（丁佳）