从致命毒品，到抗抑郁“神药”

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从致命毒品，到抗抑郁“神药”是怎么回事，是真的吗？2020年11月03日是本文发布时间是这个时间。下面一起来看看到底怎么回事吧。
                                从致命毒品，到抗抑郁“神药”
                               
                                对熟悉氯胺酮的人来说，它是手术台上常用麻醉剂（例如盐酸氯胺酮注射液）的成分，也是名为“K粉”的成瘾性毒品。
                               
                               


氯胺酮注射剂 图片来源：Teresa Crawford/AP

然而，美国食品药品监督管理局（FDA）却在去年3月批准了一款名为“Spravato”（主要成分为艾氯胺酮，即右旋氯胺酮）的鼻腔喷雾，作为抑郁症的治疗方案之一——这是几十年以来，FDA第一次批准新的抑郁症药物。今年8月，FDA又为使用Spravato治疗自杀性想法和行为开了绿灯。

这种发现还不到60年的化学物质，是如何从致幻毒品，一跃成为抑郁症“神药”的呢？目前的氯胺酮疗法，又是否真正值得患者的信任呢？

撰文 | 罗丁豪
编辑 | 吴非


“K粉”的前世今生

1962年，卡尔文·李·斯蒂文斯（Calvin Lee Stevens）在韦恩州立大学的实验室里首次合成出了代号为“CI-581”的化合物。当时，斯蒂文斯仅将其作为一种潜在的麻醉剂看待。在小鼠等动物模型上测试了这种化合物的止痛效果后，斯蒂文斯等人对初见成效的CI-581进行了临床试验。试验选定了20名来自密歇根州立监狱的囚犯，结果表明，仅1~2毫克/千克体重的CI-581，就可以产生很好的麻醉效果。因为CI-581能在麻醉囚犯的同时，还能让他们产生“与感官割离”的感受，多米诺的妻子托尼（Toni）为这种化合物起了一个名字——“解离性麻醉剂”。这种化合物如今被称为“氯胺酮”。

在上世纪60年代，开发氯胺酮和其他麻醉剂的动机之一是为战场上的士兵们提供紧急医疗。1955年11月越南战争爆发，在战场上对伤兵进行手术需要用到尽量没有短期副作用的麻醉剂，而氯胺酮刚好满足这一点。很快，越来越多的美国伤兵用上了氯胺酮，而在美国本土医院的病房里，氯胺酮也即将成为常客：1970年，FDA批准了氯胺酮的常规使用，后者一举成为美国在很长一段时间内最常用的医用麻醉剂。

然而，在70年代的美国反文化运动（anti-cultural movement）中，氯胺酮却遭到了滥用。彼时美国街头吸毒的青年，有很大的一部分会选择氯胺酮。此后，氯胺酮成为了一种泛滥全球的毒品。这种物质常常被混入MDMA（俗称“摇头丸”）中；在一些地区的舞厅中，跳完舞的年轻人也经常吸食氯胺酮，以诱导出一种大汗淋漓之后的解离体验（post-clubbing experience）。

对氯胺酮的滥用导致了严重的后果。一方面，过量吸食氯胺酮具有致死风险。2005-2015年，单是英格兰和威尔士就有将近100人死于氯胺酮过量。另一方面，长期使用氯胺酮也会带来诸多潜在的灾难性影响。例如，一篇发表于《成瘾》的综述指出，动物实验表明氯胺酮能引起药物依赖；临床试验也说明一定剂量的氯胺酮能使人感到愉悦，有很强的成瘾性。长期使用氯胺酮还会对神经系统造成损伤。1989年，华盛顿大学医学院的约翰·奥尔尼（John Olney）发现长期接受氯胺酮的大鼠脑内会出现不可逆的损伤。奥尔尼的结果发表在《科学》上，这些损伤也随之被称为“奥尔尼损伤”（Olney’s lesions）。接下来几十年的动物实验表明，不论是在斑马鱼还是猕猴体内，氯胺酮都会导致神经发育和修复中的问题。长期使用氯胺酮，对人体的潜在危害则包括泌尿系统、肾脏、心脏和大脑损伤。


左：氯胺酮抑制了斑马鱼神经元和其树突和轴突的正常发育。（上图为控制组）。来源：FDA
右：氯胺酮诱导了猕猴额叶II、III层神经元的死亡。红圈内为细胞核凝结，黄圈内为细胞核碎片化，两者均为细胞健康状况极差、死亡的标志。（上：控制组，下：氯胺酮组）。来源：Slikker et al., 2007, Toxicol. Sci.

出于这些健康威胁，各国对氯胺酮进行了严格管制。例如，FDA在上世纪90年代将其列为三级管控药物。但少有人预见到的是，在实验室中，氯胺酮却重新焕发了生机，甚至成为了治疗抑郁症的新希望。


意料之外的抑郁症药物

90年代末，耶鲁大学的约翰·克丽丝特尔（John Krystal）和同事丹尼斯·查尼（Dennis Charney）在试验中为7名抑郁症患者分别注射了0.5毫克/千克体重剂量（低于前文提到的麻醉剂量）的氯胺酮和安慰剂。作为一种麻醉剂，氯胺酮起效非常快，药效一般在2-3小时内就会消散。但在4小时后，陆续有患者表示自己感觉“好多了”。第二天，几乎所有接受了氯胺酮注射的患者都认为自己的抑郁症症状有了很大的改善，而安慰剂组的抑郁症患者则没有太大改变。克丽丝特尔和查尼对这些患者进行了两周的追踪调查，发现仅仅一剂氯胺酮就能对抑郁症症状产生较长时间的缓解作用。这项研究发表在《生物精神病学》上。

在此之前，治疗抑郁症的主要药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitor，简称SSRI）。现在大众所熟知的百忧解（氟西汀）、左洛复（舍曲林）、兰释（氟伏沙明）等药物，都属于SSRI。这些药物针对的是大脑中的5-羟色胺（5-HT，也常称为血清素）系统。许多过往研究表明，大脑中5-羟色胺水平与情绪调控有关。因此，一度盛行的“单胺假说”（Monoamine Hypothesis）认为，大脑中5-羟色胺浓度的低下，会导致情绪调节能力减弱，因此是抑郁症的罪魁祸首。而SSRI进入大脑后，能调高突触间隙内的5-羟色胺水平，从而改善抑郁症状。


左：位于脑干的中缝核向全脑释放5-羟色胺。来源：Fvasconcellos，Wikimedia Commons。翻译制图：罗丁豪
右：5-羟色胺突触，SSRI会抑制5羟色胺转运蛋白的运作，从而上调突触间隙内5-羟色胺的水平。来源：Lundbeck Institute Campus。翻译制图：罗丁豪

确实，以单胺假说为基础的SSRI药物让一些抑郁症病人的症状得到缓解。然而，这个理论有两个巨大的漏洞：第一，SSRI只能缓解少数患者的症状；第二，SSRI通常需要数周，甚至数月才能减轻抑郁症状。这些显而易见的问题，使单胺假说在学界愈发站不住脚。进入21世纪，许多科学家都放弃了单胺假说。这种“一个递质对应一种情绪”的假设，如今已经过时。

但仅是否定单胺假说和SSRI的作用，并不能为全球将近3亿名抑郁症患者带来新的希望——抑郁症领域亟需一个可靠的理论以指导病理研究和后续治疗。幸运的是，随着克丽丝塔尔等人对氯胺酮的研究，我们对抑郁症的了解终于在几十年的停滞后，有了新的进展。


从神经环路说起

在情感调节的神经环路机制中，与决策有关的前额皮质（prefrontal cortex，简称PFC）主要通过大脑中最普遍的神经递质，谷氨酸，“理性地”抑制与情感有关的边缘区域（limbic area）。而一旦PFC对边缘区域的抑制出现异常，情感就可能过度激发，从而诱导焦虑、抑郁等精神问题。


从PFC（约在蓝圈内）到边缘区域（约在红圈内）的环路，或许能解答抑郁症的谜团。原图来源：Patrick J. Lynch，Wikimedia Commons。制图：罗丁豪

在人类大脑中，谷氨酸的主要受体有两种：AMPA受体和NMDA受体。近期研究表明，小剂量的氯胺酮能让AMPA受体传递兴奋信号，让神经元活跃起来。这种活跃一旦达到一定程度，就能以神经可塑性的形式，长久提高这个环路的强度。俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）的神经科学家比塔·莫哈达姆（Bita Moghaddam）表示，小剂量氯胺酮发挥作用的原因，很可能就是给PFC到边缘区域的通路打了一剂“兴奋剂”，加强了PFC对边缘系统的抑制作用——抑郁症患者从而重获对自己情绪的掌控。

这种观点与此前动物研究得出的结论大多吻合。在一篇发表于《药物学与毒理学年鉴》的综述中，马里兰大学医学院（University of Maryland School of Medicine）的斯考特·汤普森（Scott Thompson）等人指出，在作为抑郁症模型的小鼠中，PFC到边缘系统的连接出现了萎缩，这也伴随着传递奖励信号的大脑环路的衰弱。而小剂量氯胺酮能重新“唤醒”神经可塑性，让抑郁小鼠对奖励更敏感。

2018年，浙江大学医学院的胡海岚团队发现，小剂量氯胺酮还能通过其他途径减轻抑郁症症状。NMDA受体是除AMPA受体外，谷氨酸的另一种主要受体。其最重要的功能之一，是允许神经元进行频率极高的簇状放电（bursting）。胡海岚团队在同时发表于《自然》的两篇论文中指出，氯胺酮能通过抑制NMDA受体，抑制外侧缰核（Lateral Habenula）神经元的簇状放电。而外侧缰核神经元的活跃程度与恐惧、紧张、焦虑等情绪挂钩，因此利用氯胺酮操控外侧缰核神经元，减少其簇状放电，就能直接减轻抑郁症状。


外侧缰核中的单细胞记录：相比于对照（ACSF，蓝色），加入了氯胺酮后（Ketamine，黑色）的外侧缰核神经元失去了高频率簇状放电的能力。来源：Cui et al., 2018, Nature

从实验证据中，科学家们逐渐了解到氯胺酮迅速缓解抑郁症状的机制。虽然目前为止，人们对这一机制的理解仍存有一些尚待解开的谜团，但凭着已有的知识，科学家们已能开始设计相应的药物。

“神药”的未来

抑郁症是极其复杂的精神疾病，因此，抑郁症药物的开发也不可能一帆风顺。随着FDA批准使用艾氯胺酮喷雾治疗抑郁症和自杀性想法，氯胺酮开始面临更多的质疑声。作为自百忧解上市30多年以来第一种抑郁症新药，氯胺酮为许多抑郁症患者带来了希望；同时，将氯胺酮纳入抑郁症治疗方案则意味着大规模使用，但许多研究人员仍对此抱有疑虑。

FDA咨询委员会成员斯蒂文·麦塞尔（Steven Meisel）就是后者中的一员。麦塞尔指出，这种派对药物（party-drug）“很脏”，“其让人产生分离性体验（dissociative experience）的副作用，对于很多抑郁症患者来说，可能不是一个好消息”。哥伦比亚大学医学中心（Columbia University Center of Medicine）的精神科主任杰弗瑞·利伯曼（Jeffrey Lieberman）则表示，过分吹嘘氯胺酮这种“现象级药物”而忽略其副作用（例如解离性体验、尿道病变、药物依赖等），只会造成患者不必要的损失。根据STAT的一项调查，在美国，诸如此类的“江湖诊所”比比皆是，水平参差不齐。他们发现，大部分诊所在治疗价格、患者筛选、治疗剂量、治疗频率等等方面，都没有依照美国精神病学会（American Psychiatry Association）发布的治疗建议。除此之外，尽管FDA批准的艾氯胺酮喷雾Spravato很可能会比直接注射氯胺酮要安全，但目前，一次Spravato治疗的价格在545到800多美元不等，且其使用受到FDA的严格调控，因此很多抑郁症患者还是会在“江湖诊所”接受氯胺酮治疗。

由于这些原因，最近几年，以“注射氯胺酮治疗多种疑难杂症”为宣传亮点，夸大宣传氯胺酮疗效的“江湖诊所”正在快速增加，在短期内标准化氯胺酮治疗方案难上加难。同时，许多企业和实验室正开展临床试验，以测试用氯胺酮治疗除了抑郁和自杀念头以外的精神问题的可靠性。比如前文提到的克丽丝特尔和查尼，就刚刚结束了一次针对PTSD的大型临床试验（共有将近200名被试），正在整理和分析结果。

考虑到罹患抑郁症的人口数目巨大，但氯胺酮的副作用多且管制缺失，将氯胺酮誉为抑郁症“神药”的说法让人深感矛盾。利伯曼说，氯胺酮“不是需要被推翻的伪科学”，只是“需要被严格管控的药物”。在看见“一小时治疗抑郁症”神话的同时，我们也绝对不能忽视氯胺酮的诸多问题。

“神药”的未来，还需小心翼翼。