新研究能批量生产“熊猫血”！

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新研究能批量生产“熊猫血”！是怎么回事，是真的吗？2020年03月23日是本文发布时间是这个时间。下面一起来看看到底怎么回事吧。
                                新研究能批量生产“熊猫血”！
                               
                                最新研究中，浙江大学研究团队通过修饰红细胞表面，将供应充足的RhD阳性红细胞批量转换为RhD阴性红细胞，无需RhD血型匹配即可进行应急输血，不发生排异反应。
                               
                               


图片来源：pixabay

RhD阴性血素有“熊猫血”之称，临床上长期存在血源短缺、匹配不到血型的难题。在一项发表于《科学-进展》的最新研究中，浙江大学研究团队通过修饰红细胞表面，将供应充足的RhD阳性红细胞批量转换为RhD阴性红细胞，无需RhD血型匹配即可进行应急输血，不发生排异反应。这一方法有望高效地解决“熊猫血”血源短缺难题。

撰文 | 周炜
来源 | 浙江大学学术委员会


“万能血”在哪里？

人类对血型的了解开始于20世纪初。1901年，奥地利维也纳大学的卡尔·兰德斯泰纳教授首先发现了ABO血型。血型是根据红细胞表面的抗原来分类的。比如：表面含有抗原A的血细胞被称为A型血，含有抗原B的则被称为B型血，O型血细胞既没有抗原A也没有抗原B。



随着科学的进步，人类陆续发现还存在其他30多种血型系统，不同的血型系统采用不同的抗原划分标准。这其中，Rh血型系统被认为是除ABO系统之外最重要的系统，根据红细胞表面抗原D的有无，人类的血型统一划分为RhD阳性和RhD阴性两种。

大多数人的红细胞上都存在抗原D，为RhD阳性血。在中国，维吾尔族人RhD阴性的概率5%左右，蒙古族人接近1%；汉族人所占的比例极少，仅占0.3%，属稀有血型，如果同时考虑ABO和Rh血型系统，那么汉族人群AB型阴性同型人的机会不到0.03%，堪称罕见。“熊猫血”因此得名。

看看制备好的红细胞悬液标签，你可以轻易发现两种血型系统的标注：ABO血型和Rh血型。O型血一度被认为是“万能血”，可以输入给不同血型的病人。但自Rh血型系统被确认以来，人们意识到，对于RhD阴性的受血者来讲，输注常见的RhD阳性O型血也存在发生同种免疫的风险。“严格地讲，RhD阴性的O型血才是真正的‘万能血’，”论文通讯作者之一，浙大转化医学研究院王本副教授说。

当前，尽管医疗机构开展了一系列“熊猫血”献血员的登记与动员工作，但仍不能满足临床需要。在形势危急的情况下，若一时供应不上阴性血液，有时也只能输注阳性血抢救生命为先，但这可能会导致致命的凝血。


穿件“外套”，遮蔽抗原

“是否有可能修饰现有的红细胞，让其阳转阴？”论文共同通讯作者，浙大化学系教授唐睿康提出这样的设想。

修饰血细胞最初的灵感来源于鸡蛋壳——给细胞披上一件仿生“外套”，遮蔽不想暴露的部分，或是加载新功能，科学家称之为“细胞表面修饰”。2014年6月，王本与当时的导师唐睿康教授在英国《化学科学》（Chemical Science）杂志提出了一项红细胞改造策略：当红细胞“穿”上一层聚多巴胺（多巴胺为一种小分子）的“外套”，其表面抗原就会被遮蔽起来，成为ABO血型系统的“万能血”。

围绕制造“万能血”的目标，英国爱丁堡大学的科学家曾提出过干细胞体外培养扩增的方法，理论上可行，但是成本相当昂贵。而“给细胞穿衣服”的思路则从化学生物学的角度另辟蹊径，一经提出就显示出一定的优越性。“概念非常灵巧。”美国卡内基梅隆大学的生物材料专家Christopher Bettinger当时评价说。

“我们是在给一个活的细胞‘穿衣服’，穿上之后，除了遮蔽抗体，还不能影响它的细胞膜流动性与变形能力，细胞的生物功能也不能受到影响。”王本说。RhD是镶嵌在红细胞膜上的一个跨膜蛋白，研究团队需要探索更精细和优化的操作。

时隔6年，研究团队正式发布了红细胞的新款“外套”——他们找到了更好“布料”，试出了更优的“裁剪”，更重要的是，这一技术变得更为“万能”：实现了将RhD阳性红细胞转变成RhD阴性红细胞的目标，新型通用红细胞可以无需RhD血型匹配即可进行应急输血。


“穿衣”之后：变与不变

让我们一起来看看化学和医学联合研究团队设计的新版“外套”：


RhD阴性血即“通用熊猫血”的制备过程示意图

研究者让一种类似于磷脂（细胞膜骨架分子）的分子在细胞膜上锚定组装，然后催化水凝胶单体发生交联，在RhD抗原的表面形成一层纳米级的三维水凝胶支架。在这里，科学家创造性的使用了一种空间控制聚合反应的新途径。“这个支架大概就200纳米厚，它镶嵌在红细胞膜上，遮蔽了目标抗体，同时不影响细胞的柔韧性，”王本说，“红细胞只有在具有一定的柔韧性，即变形能力的前提下，才能在血管中自由穿梭。”

临床上，RhD阴性受血者在第一次接受RhD阳性血时是安全的，但是第一次受血后在体内会随之产生RhD抗体，在第二次接受RhD阳性血输注的时候就会发生溶血反应，造成严重的输血不良反应。为了验证“外套”的安全性与有效性，研究团队设计了进一步的动物实验：

第一项实验是小鼠的三次异体输血实验，实验结果显示：三次输血，工程改造的红细胞在小鼠体内的存留时间、半衰期和未做处理的小鼠红细胞相当。“这一实验说明，工程改造的红细胞在体内的活力非常不错。”论文第一作者，博士生赵玥绮说。

第二项实验是检验RhD抗原遮蔽效果。研究人员分别用人RhD阳性红细胞、改造过的人阳性红细胞输入新西兰大白兔体内，发现前者会让兔体内会产生针对RhD抗原的抗体，但是穿着“外套”的人RhD阳性红细胞输注不会让兔体内产生RhD抗体。“我们在输血后4周内没有看到抗体产生，可以认为遮蔽效果还在。”赵玥绮说，随后，红细胞会在脾脏被代谢清除掉。

“和我们2014年的工作相比，这个方法对细胞的改造更好地保持了细胞膜的流动性和变形能力，在保证红细胞膜结构的前提下最大限度保持红细胞的生物功能。这也是这项研技术最大的挑战所在。”唐睿康教授说。


三个应用场景

在临床上，同型输血这一策略诞生已经100多年，由于血型抗原的限制，它仍是首选甚至是唯一的选择。能否开发出安全可靠的血型转换方法，适用应急输血以及缓解用血需求，是一项古老而艰巨的挑战，全世界从事这方面研究的实验室或许不到10家。

2019年，《自然-通讯》（Nature Communications）曾有一项研究提出用RhD基因敲除手段构建RhD阴性人红细胞，初步在细胞实验上证实了将RhD阳性红细胞转变为阴性的可能性，不过未见到体内实验的验证。同年，《自然-微生物学》（Nature Microbiology）杂志发表了加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究，他们用两种肠道细菌产出的酶，通过酶切的方法将A型血转变成O型血。王本说，这是在血型转换方面做出的一个可喜的工作，但是，“酶切这一方法或许不适合RhD阳性到阴性的转换，因为是RhD抗原镶嵌在红细胞膜内部，是一个跨膜蛋白，如果用酶切的方式切割的话，红细胞膜也会跟着遭到破坏。”王本说。

浙大医学院附属第二医院输血科的医师廖昭平，是这项研究的成员之一。他对细胞修饰技术用于制造“万能血”的应用前景抱有很大信心，他认为，这一技术至少存在三种应用前景：第一是缓解临床“熊猫血”供需矛盾；第二种情况是，临床上进行异体同型输血时，存在受血者和献血员血液不匹配的情况，这一细胞修饰术有望在短时间内制造更为匹配的血液；第三种情况是，国家和地方血库的库存有时会出现某种血型特别短缺的情况，“这时也可考虑把富余的血型转换成短缺的血型，供应临床。”

浙江大学医学院附属第一医院血液科主鸿鹄教授认为，该项研究在临床前基础科研方面取得了可喜的重大进展，但到临床还有很长一段路要走，需要进一步在灵长类动物中进行安全性和有效性研究，最后才能在人体进行临床试验，若获得成功无疑将造福“熊猫血”病人，具有重大的临床推广应用价值。

原始论文：
https://advances.sciencemag.org/content/6/12/eaaw9679