生物学复杂而庞杂，大致可分为四大类——“宏微专交”：
今天我们以中科院特聘教授吴家睿研究员的《生物学是什么》（14万字）为蓝本，系统而深入地理解生物学的核心思维与知识架构，全文5800字，强烈建议想要了解生物学的读者认真阅读。
思维方式之争：还原论与整体论
生物学的发展史，可以说就是“还原论”与“整体论”之争的历史。
还原论（Reductionism），认为复杂系统可以通过拆解各部分来理解；整体论（Holism），主张一个系统为有机整体，不能割裂开理解。
上个世纪，还原论成为主流；而随着研究的深入，人们逐渐认识到，生物体是一个复杂系统，它由数量巨大种类繁多的生物大分子相互作用（“互作”）而成。
因此，“还原论”与“整体论”之间的关系并不是“非此即彼”，而是对立统一的。
生命中最重要的元素——碳
以前人们认为，构成生命的物质与构成非生命的物质有着本质区别，因为分为命名为“有机物”和“无机物”。1828年，维勒首次在实验室中用无机物合成了有机物，从此，人们认识到“两者并没有不可逾越的界限”。
我们知道，地球上所有生物都属于“碳基生物”；那么“碳原子”究竟有什么特殊性呢？
碳原子外层有4个电子，因此得失电子均不容易，能形成最多4个共价键；同时，价电子离原子核很近，因此碳骨架既不会太活泼而容易分解，也不会太稳定而妨碍可塑性。
可以说，正是碳原子之“中庸”，带来了千姿百态的有机世界。
手性：镜像，却不同
如果碳原子相连的4个部分不一样，则结构上，无论如何旋转，都是不完全一样的，就好像左手与右手，这种结构称为“手性结构”。
几乎所有的有机化合物是手性分子，分为L型与D型。
手性会强烈地影响分子功能！历史上出现过制药公司弄错手性，而导致1.2万个畸形婴儿的惊天大案。
有趣的是，生物体中手性分子高度均一，比如：几乎所有氨基酸都是L型，所有核糖和其它大多单糖都是D型。镜像的分子似乎并没有什么不同或优势，地球上的生命对于分子手性的偏好，完全是随机的吗？
非也。
2010年，科学家发现手性分子的能态与它的镜像分子相比，是存在微小的差异的。所以，手性的偏好，其实是建立在“宇称不守恒定律”（杨振宁、李政道1956）的基础上的——
生物大分子：强键与弱键的协奏曲
小分子通过聚合，形成了共价键（强键）骨架，同时也放大了不对称性，形成了具有特定方向的、高度有序的生物大分子。
单键和双键，是最常见的共价键。单键可以自由旋转，让分子柔韧；双键不能旋转，让分子刚性。
“肽键”（连接氨基酸的键）比较特殊，它是具有部分双键性质的单键，因此蛋白质可以做到“刚柔并济”。
弱键主要包括三类：氢键、范德华力、疏水作用力。（后两项弱得都不敢在名字里带“键”字了）。
不要小看弱键，要知道，强键只是形成骨架，而弱键形成“构象”（形状），正是特定的“形状互补”实现了准确的分子识别，避免随机性带来的错误。
生命是一个高度动态的过程，只有弱键能满足这种可逆性的需求。
结构与功能的关系：“因缘和合”
生物学的主要任务之一，就是“揭示生物大分子的结构及其与功能的关系”。
大分子具有高级结构，也就是“多级结构层次”，最高级结构决定了分子的功能。比如，我们把蛋白质的最高级结构（4级）破坏掉，其功能就丧失了。
最早人们以为，只要一级结构不变就可以自发地恢复高级结构；然而后来发现，该过程通常还需要一类称为“分子伴侣”的蛋白质来帮助才行。也就是说——
“一级结构”（内因）+“分子伴侣”（外因）= 高级结构（结果）
从系统科学以及哲学的观点来看，这几乎是必然的——事情的发生一定是内因与外因的共同作用。
所谓内因为因，外因为缘，因缘和合才能实现结果。
生物学常讲“结构决定功能”，更为严谨地讲，应该是“结构与环境共同决定功能”。
生命之书：信息的流动
生物学家的主要任务之二，就是“揭示信息在生命中的流动及其作用机制”。
生命是本书，这不仅仅是一个比喻——
- 字母：碱基（ATGC）
- 单词：密码子（氨基酸）
- 句子：基因（蛋白质一级结构）
- 书册：基因组
“中心法则”——最重要的基石
整个基因组中，只有2%用于编码蛋白，被称为“外显子”，其余98%被称为“内含子”。原来人们以为，内含子是“无用的”，但是后来越来越多的实验表明，内含子也发挥了重要的作用。
这从复杂系统演化的视角来看，几乎是必然的，在网络中所有的节点都具有影响力，在不同的条件下发挥或大或小的作用，所谓因果关系只是我们为了理解而适当地归约罢了。
DNA复制，是一个“高保真”的过程，平均每合成10亿个碱基（字母）只是产生一个错误。
DNA复制动图
DNA翻译，利用非常巧妙的“同构”策略，将一个系统的结构用另一个系统的结构表现出来，类似于“翻译”。换言之，生命之书描绘的蓝图通过翻译实现生命大厦的建构。
不变与变：有性繁殖的意义
遗传学的主要任务，就是“探讨遗传物质（基因型）与性状（表型）之间的关系”。
有一种表述叫“基因型决定表型”，但是，别忘了上面讲的“因缘和合”，其实更准确的表达应该是——“基因型与环境共同决定表型”。
从复杂系统的视角来看，基因型对表型的影响力模型，几乎必然是“网络模型”，而这其中有些基因的影响较大，称为“核心基因”，另一些的影响较小或者较为间接，称为“外周基因”（Science,2010）。
“种瓜得瓜”解释了生命的根本特征——“遗传性”（Heredity）而“龙生九子”则道出了另一个特征——“变异性”（Variation）。生命的首要任务就是要“平衡”好遗传与变异之间的关系。
龙生九子，各有不同
大多数动植物都是二倍体生物，即拥有分别来自父本和母本的两套染色体。比如，人体大约有30万亿个细胞，除了是二倍体的体细胞，就剩下单倍体的生殖细胞了。要知道，从体细胞形成生殖细胞的过程带来了更多的遗传变异，换言之，有性繁殖的目标，就是增加变异的程度，提高变异的速度。
逆天改命：信息的双向流动
以前人们认为，基因决定了命运；但后来发现，相同的DNA序列之下，基因表达调控方式也存在变化，由此诞生了一门新的学问——“表观遗传学”。
“生命之书”是一本彩色图书，DNA和染色体带有的各种化学修饰就是不同的颜色；而且，文字（碱基）和色彩（化学修饰）都能被复制和传递。
这就意味着，一方面，生物体内和体外的环境影响着基因的表达；另一方面，内外环境可以影响个体性状的改变。
外部环境的信息与机体内部的信息可以相互影响、双向流动，形成了一个理想的“天人合一”的整体。
整理生命：如何命名？如何分类？
命名常常有两种思路，一是基于“人为性状”，比如鲸长得像鱼，因此称为鲸鱼；而从“自然性状”角度，鲸是胎生的，应属哺乳动物而不属于鱼类。
想想看，我们是怎么给人起名字的呢？一般是用“姓”确定与父母的关系，用“名”来标识本人。其实生物学家也是用相同的策略，称为“双名命名法”。
那么，如何分类呢？
给生物分类的方法，跟图书馆给图书分类的方法是一样的，称为“阶元系统”，分类关系从大到小是“界、门、纲、目、科、属、种”。
最大的阶元“界”有5组——原核生物界、原生生物界、真菌界、植物界、动物界。
最小的阶元“种”，也称为“物种”（Species），则是最基本的分类单位，因此要保证物种在分类学上的“唯一性”。
人们目前主要以形态特征来确定物种。其实，物种只是人为的一种“聚类方法”，达尔文就曾在《物种起源》中说：“物种这个名词是为了使得而任意加于一群互相密切类似的个体上的”。
还有一种方法，是以“是否生殖隔离”来判断物种，但这种方法也会出现许多意外，而且在分类的实践中难以操作。
无论是以“形态”还是以“生殖”来分类，都只是在表型方面的聚类方法；在基因技术如此发达的今天，我们是否能直接使用DNA来进行分类呢？
可以。2003年加拿大科学家提出采用“DNA条形码”来做物种的鉴定，很快20多个国家的科学家就联手启动了国际生命条形码计划（The International Barcode Of Life, IBOL）。这无疑是一种更加定量化的聚类方法。
生命既是“树”也是“网”
达尔文在《物种起源》中指出：“同属的生物都是另一个并且一般是已经灭绝的物种的直系后代”。在此书中唯一的一幅插图，就是“生命之树”——
伟大的科学家都具备一种能力，能把世界万物都统一到一个框架里。
正是这样的演化关系，才提出了遗传工程中最核心的假设——“一个编码蛋白的基因在不同物种的体内都能表达，且功能相同”。
不过，目前人们越来越发现，分类关系相隔极远的物种间也会存在遗传物质交换的现象，称为“基因平行转移”。其中，病毒是该过程的主要参与者；由此也有学者提出“病毒进化论”的假说，可以解释许多目前无法解释的现象。
所以，生命世界一棵树，也是一张网，一方面所有生物具有清晰的代际遗传关系，另一方面彼此之间编织出高度缠结的基因网络。这两种方式使得现存的与逝去的、此地的与彼地的各种生物形成了一个超越时空存在的整体。
生物分工原理：区域化
人类社会的演化，展现出一种分工越来越细致的趋势，从而专业性强、协作效率高。
生命也是如此。
生命的演化方向也是努力把细胞的专业化水平提高，其策略称为“区域化”：
- 从原核细胞到真核细胞：膜系统——细胞内部的区域化；
- 从单细胞到多细胞：细胞增殖分化——细胞外部的区域化。
细胞：一个个特异化的分区
要知道，生命活动中的化学反应，可没有化学实验室中的各种极端条件（高温高压强酸强碱之类），并且表现出非常高的效率和精度，这么神奇的功能，是依靠什么实现的呢？
在细胞内，生物大分子混乱地拥挤在一起，在某些条件下，可以自发聚集起来形成一定的秩序的区域（“相分离”），并在这一区域内完成代谢。
另一种把各种生物大分子组织在一起的结构，就是“生物膜”（磷脂双分子层），将生命划分为一个个区域，而且为这些生物大分子提供了相应的内外环境和反应条件，可以说，有细胞膜才有生命。
生物膜结构
细胞器：精巧的微环境
真核细胞用生物膜分割包围形成了细胞器（Organelle），比如细胞核、线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体，还有植物细胞特有的叶绿体和液泡。
神奇的是，不同细胞器的膜结构，也不完全相同，都被进行了特异性的改造。比如，细胞核的核膜上就有特殊的“核孔”结构，方便生物大分子的进出。
细胞核：最大、最重要的细胞器
更有趣的是，膜结构并非是一个静止的墙，而是始终处于流动之中。这样可以完成一些诸如“胞吞”或“细胞自噬”等高难度动作。
细胞的分工：分化之树
我们看到，细胞内部实现了高度的区域化分工，而细胞本身也存在分工。比如，人体约有50万亿个细胞，大致可分为200多种类型，这么多类型是从哪来的呢？
“细胞分化”（Cell Differentiation）
虽说每个细胞都具有相同的基因组，但是只允许表达某一部分基因（“选择性阅读”），从而变成了不同种类的细胞。
正是基于这一原理，国际上兴趣了一个大科学计划——“人类细胞图谱”（Human Cell Atlas, HCA），将采用分子表达谱来对细胞进行分类。
“人类细胞图谱”（Human Cell Atlas, HCA）
从一颗受精卵细胞，逐渐分化成各类细胞的过程，画出来就是一棵树状图，类似于家谱图一样，被称为细胞谱系（Cell Lineage）——
干细胞（血胚细胞）的分化图谱
这一棵树上，凡是具有分化能力（“干性”）的细胞，广义上都可称为“干细胞”（“树干”之“干”）。
细胞的分化程度越高，细胞的可塑性就越小。不过，1996年的克隆羊表明，高度分化的细胞也具有“全能性”。而且，2006年，将体细胞的基因表达程度进行了改写，使之成为一种类似于胚胎干细胞的多能干细胞（IPS Cell），这也引发了一个新的领域——“细胞重编程”（Cell Reprogramming）。
现在，人们越来越认识到，细胞分化是一个动态可逆的过程。所以说，细胞的命运不是绝对的，而是相对的。
生命的本质：无标度网络
生命是典型的复杂系统，那么其复杂性必然来自于两个方面：
整体大于部分之和。——亚里士多德
比如，在基因层级，人们现存知道，基因并不是“单干”的，它们之间通常有着密切的关系和互作，各基因共同形成一个复杂的基因调控网络——
酵母分离体群体的基因调控网络
生物分子网络普遍属于一类特殊的网络结构——无标度网络（Scale-free network），特点是“少数节点的连接数远高于平均值”，可以姑且想象成社会中少数权贵连接的资源远远高于平均水平。事实上，无标度网络模型在自然和社会中具有极其普遍的适用性。
无标度网络（Scale-free network）的可视化
无标度网络的结构决定了它能以分形的方式自然地扩张，与生命的演化过程高度一致。另外，这种网络具有很强的鲁棒性，一是因为非核心节点的破坏对于网络的影响较小，二是因为网络具有冗余性，一条通路破坏后，另一条通路启用。
这样的网络也可以表征生物体内的环境调控，即所谓“内稳态”（1929）。内稳态的概念是对还原论指导下生命“碎片化”研究的矫正，也引发了一门新的学科——系统生物学，开始关注生物元件构成的网络及其状态。
网络的连线——化学修饰
生物大分子作为网络中的节点，是生命世界最基本、最主要的元件，那么网络的连接线就是“化学修饰”。
化学修饰主要涉及三类蛋白质：“书写器”、“擦除器”、“阅读器”，我们一看名字就知道它们的作用了。这些化学修饰提供了“连接信息”，引导生物大分子之间的互作。
经典生物学通常使用“通路”（Pathway）一词来描述细胞信号的转导，不过这其实反映的是一种“线性思维”。“网络”（Network）概念则更能体现复杂性思维，表示各通路之间相互耦联、相互影响，信息流也不是单向的，而是通过反馈形成双向流。
“通路”（Pathway）与“网络”（Network）
讲到这，我们可以顺理成章地理解到，生命活动的调控的两种模式：
- 元件调控：生物大分子的数量和种类
- 互作调控：生物大分子的化学修饰
如果把元件（生物大分子）理解为“因”，把元件之间的互作关系（化学修饰）理解为“缘”，那么组（“合”）在一起后就形成了能够涌现（“和”）新性质的复杂网络了。
生命的不确定性
生命是高度动态的开放系统，具有很大的不确定性，这种不确定性源自——
- 生物大分子与细胞的高度不均一；
- 各元件间非线性的互作；
- 生物大分子数量和丰度的随机扰动（生物学噪音）；
- 生物体各层次涌现出的新性质或功能。
前面我们说人体约有200种细胞，可是，如果按照细胞基因表达谱来划分，估计有成千上万种了。而且，即使是同类型的细胞，由于微环境的差异，也会有所区别。这也就提醒我们——要以不确定性的角度来认识生命的复杂性。
目前，在分子生物学基础上搭建起来的现代生命科学仍然是以决定论来看世界，研究寻找生命背后的确定性（通常称为“机制”），但是，生物体作为 一个开放的非线性复杂系统，通过不断与充满不确定性的环境互作，涌现出了今天如此丰富多彩的生命样式。从这个意义上说，生物学面临的最大挑战是——来自研究者的决定论思维与生命的偶然性特征之间的冲突。
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发表于 2023-1-4 23:03:20
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