Immunity | 通过营养与代谢调控肿瘤相关巨噬细胞

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原创 苏小呆 图灵基因 2023-01-28 10:11
收录于合集#前沿分子生物学机制




撰文：苏小呆
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亮点：
1、论述了致癌转换导致的常驻组织巨噬细胞分化适应不良从而产生实质和间质肿瘤相关巨噬细胞的现象和可能原因。
2、论述了质膜转运蛋白和吞噬途径获得的营养物质是如何控制肿瘤相关巨噬细胞的分化和功能，以及营养代谢对于肿瘤相关巨噬细胞癌症抑制功能的调控，并推进这一发现应用于靶向癌症治疗。




2023年1月10日，来自纪念Sloan-Kettering癌症中心和康奈尔大学的李明教授（Ming O. Li） 团队在免疫学顶级期刊《IMMUNITY》上发表了名为Control of tumor-associated macrophage responses by nutrient acquisition and metabolism的文章，综述了营养获取和代谢对肿瘤相关巨噬细胞的调控，向“饿死癌细胞”继续进攻。




间质组织招募巨噬细胞，使驻留组织巨噬细胞（resident tissue macrophages ,RTMs）适应实质和间质生态位进行免疫、促进生长发育。人体内的实质细胞非常容易发生细胞转化，人类恶性肿瘤中的80%-90%都是由它引起的。被招募来的巨噬细胞也在转化中发生动态重构，在生态位因子的驱动下，分化为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs），TAMs在肿瘤质量中的占比可以达到50%。肿瘤微环境（TME）代谢网络中，所有类型的细胞都在疯狂的摄取营养物质，TAMs与这些细胞之间存在交叉喂养和竞争，因此，可以通过调控生长因子以及营养物对TAMs的分化表达进行调控，以实现抑制肿瘤的目的。




图一 肿瘤微环境中的TAM亚群和代谢串扰

实质肿瘤相关巨噬细胞（pTAMs ）与间质肿瘤相关巨噬细胞（iTAMs）的分化和功能与组织结构相关。在小鼠乳腺中最好的证明了RTMs和ATMs的分化。在健康小鼠乳腺中，iRTMs在数量上占主导地位，pRTMs则在上皮乳腺分支旁局部富集，iRTM和pRTM在乳腺不同的组织下生态位中分化，以在发育和生殖周期中实现不同功能。与健康小鼠乳腺不同，在乳腺肿瘤中，循环单核细胞不仅形成了高度膨胀的血管细胞粘附分子1 (Vcam1)+TAMs，还形成了Mrc1+乳腺组织巨噬细胞，分别定位于瘤内实质区和瘤周间质区，分别命名为pTAMs和iTAMs。巨噬细胞的间质生态位在肿瘤进展过程中发生了重塑，这与肿瘤进展不同阶段的iTAMs在乳腺组织中与iRTMs在转录上存在差异的观察结果一致。肿瘤的产生破坏或改变组织生态位，从而使巨噬细胞分化产生TAMs，可以理解为一种适应不良的RTMs。pTAM分化不仅由与其相似的实质上皮生态位相关的“硬连线”信号指定，也受到“按需”信号（如肿瘤组织中存在的损伤相关分子）调节。




图二 TAMs中的大量营养素摄取、代谢和控制

葡萄糖、脂质和氨基酸等营养素被TME中的TAMs吸收，并被分解代谢或转化为生物合成中间体或信号代谢产物，以调节TAMs反应。

糖酵解产生三磷酸腺苷（ATP），并产生代谢中间体以支持TAMs代谢。组织学分析显示葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）在TAMs中高度表达，在原位鼠胰腺导管腺癌（PDAC）移植肿瘤模型中，TAMs中溶菌酶M-cre（LysMcre）介导的GLUT1缺失通过自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞的依赖性机制抑制肿瘤发展，表明TAMs的免疫抑制功能依赖于GLUT1。同时也有研究表明不同肿瘤模型下TAMs的葡萄糖代谢存在差异。由于肿瘤实质组织的含氧量低，丙酮酸主要被乳酸脱氢酶还原生成乳酸，在K-Ras介导的肺炎模型中，LDH-A耗竭可阻止TAM中的乳酸生成，降低PD-L1和促血管生成血管内皮生长因子α（VEGF-α）的表达，并抑制肿瘤进展。此外，乳酸可能直接调控TAMs的基因表达，促进肿瘤发展。TAMs表现为葡萄糖消耗增加，以支持多种代谢途径并调节细胞信号，促进免疫抑制功能。

长链脂肪酸（LCFAs）是通过CD36介导的脂质摄取获得的，有助于TAMs中的脂肪生成和脂滴形成，而前列腺素E2（PGE2）和白三烯是由磷脂转化而来，并作为生物活性信号脂质。脂肪酸的从头合成支持TAMs的肿瘤促进作用；LCFAs与脂肪酸结合蛋白（FABPs）结合，TAMs中表皮FABP表达频率与人乳腺癌进展呈负相关；TAG的生物合成促进TAMs的免疫抑制功能；花生四烯酸在环氧合酶（COX）酶和PGE合成酶（PGES）催化下生成PGE2，该途径中的基因表达与食管鳞状细胞癌（ESCC）中TREM2+pTAMs呈正相关，此外，mPGES-1在人类神经母细胞瘤肿瘤的TAM中几乎无法检测到，这表明COX/mPGES-1/PGE2通路可能仅在某些肿瘤类型中重要；抑制TAMs中维生素D-VDR结合可抑制移植性乳腺癌模型中的肿瘤进展。

从质膜转运蛋白获得的氨基酸，特别是精氨酸和色氨酸可以转化为生物活性代谢物，以调节肿瘤进展。色氨酸通过CD98输入，癌细胞可以表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）并产生犬尿氨酸来激活TAMs中的芳香烃受体（AhR）抑制NF-kB的激活，且AhR缺陷的TAMs很少被肿瘤被招募，此外犬尿氨酸还可以与细胞表面受体GPR35结合，LysMcre介导的GPR35耗竭在遗传和致癌物诱导的CRC模型中均抑制肿瘤发展，因此色氨酸代谢产物可能被TAMs中的细胞内和质膜定位受体所感知，以促进肿瘤的发展。TAMs中Arg1介的精氨酸消耗可能具有免疫抑制功能，在许多移植肿瘤模型中，CB-1158对精氨酸酶的药物抑制提高了精氨酸浓度和细胞毒性免疫细胞渗透率，抑制肿瘤发展。此外，谷氨酰胺/谷氨酸代谢可能与葡萄糖代谢相互作用以调节巨噬细胞反应，但在TAMs中的确切功能仍有待研究。




图三 吞噬介导的营养获取控制TAMs的反应

凋亡细胞以及脂质、细胞外基质（ECM）蛋白和铁复合物可以在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中被吞噬，营养物质在溶酶体中进一步分解并输出到胞浆中以支持代谢和信号响应。细胞增生受体如MER原癌基因、酪氨酸激酶（MerTK），脂质清除受体如髓系细胞2（Trem2）的受体可激活细胞内激酶信号级联反应并诱导抗炎介质的表达。回收的脂质还可以诱导抗炎信号输出到TAMs之外促进交叉喂养。凋亡细胞和ECM蛋白在溶酶体中降解产生氨基酸，并可能激活雷帕霉素复合物1（mTORC1）的哺乳动物代谢调节靶点。精氨酸是ECM降解产生的主要氨基酸，可通过其下游代谢产物激活Rac1。被包裹的凋亡细胞还含有核酸，核酸的适当降解对于防止核酸先天免疫感应途径的激活至关重要。此外，TAMs可以以自由和复杂的形式摄取或释放铁，并通过竞争或在肿瘤中交叉喂养来调节铁代谢。

Trem2介导巨噬细胞的清除脂质，在介导TAMs免疫抑制功能中起关键作用。具有胶原结构的巨噬细胞受体（Marco）也可控制TAMs反应。TAMs中的Marco依赖性脂质摄取与诱导LXR基因表达程序相关，该程序可追踪前列腺癌症患者的短期无病生存期，因此Marco可用于临床前模型中的癌症治疗。此外，Mincle介导的脂质摄取通过诱导X-box结合蛋白1（XBP1）介导的内质网（ER）应激反应支持TAMs的促肿瘤功能。因此，阻断TAMs的脂质清除剂功能可提供抑制其促肿瘤功能的新治疗策略。

教授介绍




Ming O. Li，PhD，就职于世界顶尖私人癌症研究中心——纪念斯隆凯特林癌症中心。研究方向为细胞的免疫调节机制与包括癌症在内的疾病的相关性。美国科学促进协会研究员，霍华德·休斯医学院学者，白血病和淋巴瘤学会学者。曾获AAI-BD生物科学研究人员奖，免疫领域杰出贡献奖。

参考文献
Xian Zhang,Liangliang Ji, and Ming O. Li.Control of tumor-associated macrophage responses by nutrient acquisition and metabolism.Immunity.Jan 10,2023.

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