世界首例「人造血」临床试验意味着什么？以志愿者献血作为 ...

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最近，英国正在进行的一项临床试验，引起了全世界的广泛关注：科学家将实验室培养的红细胞输入与该红细胞来源无关的志愿者身上，这在世界上尚属首次。
如果在实验室里就能制造出源源不断的血液，供给不同血型的患者使用，那么，目前以志愿者献血作为医疗供血来源的现实，将会成为历史吗？人造血是否会为医学带来革命性的突破？英国在这一领域的最新进展，为医学的未来增添了很多遐想的空间。
世界首例“人造血”临床试验意味着什么？

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简单来说，人造血过程主要有以下几步：

• 用来自人体的正常献血作为样本（约 470 毫升）
  
• 用磁珠捞出能够变成红细胞的柔性干细胞
  
• 在实验室环境中大量培育这些干细胞，然后引导其变为红细胞
  
• 三周之后，含有约50万个干细胞的初始池会产生500亿个红细胞
  
• 然后对这些红细胞进行过滤，便可以筛选出大约150亿个处于正确发育阶段的，可用于人体移植的红细胞。
  

<hr/>目前存在的问题

• 首先是成本。研究团队目前并没有透露批量生产的成本，但表示这肯定要比正常献血贵很多。
  
• 另一方面，由于被提取出来的干细胞会自行消耗，最终能生产的红细胞量也达不到理想预期还是需要采取更好的方法扩大产量。
  

<hr/>人工血液是利用和血红蛋白相同的加工处理方法，维持血压不变，在扮演搬运各种物质较色的白蛋白中放入 血红素分子，制成白蛋白血红素。它也称为人工替代血液。

　　一直以来血液资源缺口很大;在发生战争或灾害时，血液的供应难以得到保障;在"二战"时，由于战场条件恶劣、缺乏充足的血源供应，而且也没有时间和条件来验对血型，导致至少有50%以上的负伤人员由于没有得到及时输血抢救而死亡。现在，台风、海啸、地震等突发灾害也常常造成大量人员死亡，其中无法及时输血抢救是原因之一。近年来由于战争，严重的自然灾害，恐怖事件等原因，对血液供应的要求量增大，仅靠靴裤供血难以满足需求。于是，人们研制出一种血液代用品--人工血液;在紧急时刻可直接使用，并且还可以长期保存以备急用。

　　人造血液主要有三种:(1)人工合成的血红蛋白;(2)用天然血红蛋白制成的人工红血球;(3)人工合成具有携氧功能的氟碳化合物。氟碳代血液是由全氟化合物组成的胶体超微乳剂，具有良好的携氧能力，在一定浓度和氧分压条件下，其氧溶解度为水的20倍，比血液高2倍。

　　人造血液的优点是：1.不受血型限制;可用于各种血型的人。2.容易保存;可保存数年之久。3.不会发生交叉感染。而它的缺点是与人体内的血液相比;它不能输送养分，也不能凝固血液和对外界感染至关重要的免疫能力。

　　人造血液投入使用将改善医院的血液紧缺状况，让病患获益。人们还可以利用人造血，在战地或车祸现场挽救更多生命。此外，心脏移植病人和癌症患者也能受益。

虎哥726

最近，英国正在进行的一项临床试验，引起了全世界的广泛关注：科学家将实验室培养的红细胞输入与该红细胞来源无关的志愿者身上，这在世界上尚属首次。
如果在实验室里就能制造出源源不断的血液，供给不同血型的患者使用，那么，目前以志愿者献血作为医疗供血来源的现实，将会成为历史吗？人造血是否会为医学带来革命性的突破？英国在这一领域的最新进展，为医学的未来增添了很多遐想的空间。




图源：锐景

“人造血”是怎么造出来的？
这项广受关注的临床试验，主要聚焦于对实验室培养的红细胞应用于人体进行研究。它是由英国全民医疗体系的血液和移植部门 （简称NHSBT) 、布里斯托大学、剑桥大学、英国国家健康与保健研究所 （简称NIHR） 以及伦敦和剑桥的顶尖NHS基金会信托等多家机构合作进行的。
作为一项随机对照试验 （RCT） ，研究对象在分组后被实施不同的干预，以对照不同的效果。
据NHSBT一位发言人介绍，研究团队先用“磁珠” （magnetic beads) 将常规献血者的大约1个品脱 （约470毫升） 血液中的干细胞分离出来，然后将分离出来的干细胞放置于实验室的一种营养液里。大概18天到21天之后，该营养液会促进细胞复制，并发展成为更加成熟的细胞。在此过程中，会产生一种被称为网织红细胞的尚未完全成熟的红细胞。
研究人员大概从24升这样的营养液里，才能获取5～10毫升的红细胞。在红细胞被输入人体之前，还会将生成的红细胞进行再次过滤分离。这些最后的红细胞会被放置于一个小型无菌试管里冷藏存放10天。
通过以上过程，最初的大概50万个干细胞，最后能够产生大概500亿个红细胞，其后这500亿个红细胞会经过再次筛选，最后获得处于正常发展阶段的、适合输血的150亿个红细胞。
目前已有两名健康的并与献血者无关的志愿者输入了这种实验室“制造”的红细胞，每人输入5~10毫升。在输入红细胞之后，研究者对这两名志愿者进行密切的监测，迄今为止，输入后没有监测到不良反应。根据临床试验的要求，这两位志愿者的身份目前尚未披露。
如果一切顺利，不久将会有至少10名志愿者参与这项试验。这些志愿者将在间隔4个月的时间里接受两次5～10毫升的输血，一次是输入传统志愿献血者捐献的血，另一次是接受含有实验室培养的红细胞的血。该试验的主要目的就是要验证实验室培养的红细胞，是否会比常规献血而来的红细胞寿命更长。为了评估实验室培养红细胞的存活时间，科研人员用一种放射性染料，对这些人造红细胞进行标记。
一般而言，红细胞大约有120天寿命，之后就会被新的红细胞所取代。来自常规献血者的血液，包含了年轻红细胞和衰老红细胞等不同生命阶段的红细胞，而实验室培养出来的红细胞能保证它们全部都有120天的寿命。因此研究团队预计，实验室培养的红细胞会比来自志愿者献血的红细胞性能更好。
对此，从2009年就开始带领团队对实验室培养红细胞进行试验的英国布里斯托大学细胞生物学教授和NIHR 血液和移植部主任阿什利·托耶 （Ashley Toye） 表示：“这项极具挑战性却也激动人心的临床试验，对于利用干细胞制造出血液是极为重要的一步。这是第一个通过同种异体的献血者血液，在实验室制造出血液并输入人体的试验，我们将看到这些细胞在试验中的性能如何。”
该试验的联合首席研究员、NHSBT组件开发部负责人、剑桥大学讲师瑞贝卡·卡帝甘 （Rebecca Cardigan） 医生也说：“难以置信的是，我们现在能够培养出足够多的医用级别的红细胞，来让这项临床试验得以实现。我们非常期待看到该试验的结果，以及这些实验室培养的红细胞是否能比常规献血而来的红细胞表现得更好。”
“人造血”的发展历程和意义
实验室培养血液确实有着重要的现实意义，对于血液病患者而言则尤其如此，因为这意味着未来的血液病治疗有了更好的途径。
比如，镰刀型红细胞病 （SCD） 或地中海贫血的患者不仅需要终生输血，而且平均每4周到6周就需要输一次血。如此高的输血频率，也导致了患者因体内铁的过度沉积而出现血色素沉着症，从而产生一系列并发症。
不仅如此，更有患者因为频繁输血而对诸多血液种类产生抗体，最终导致很难继续找到完全匹配的献血对象。一旦血液没有达到精确的匹配，人体就会出现排斥反应，让治疗功亏一篑。
患者对人体血液匹配精确要求的程度，超出了我们熟悉的血型匹配，如A型、B型、AB型和O型等常见血型。阿什利·托耶教授说：“有一些血型组别非常罕见，有可能在整个国家仅有大概10个人可以献这种血。”所以，一旦如研究人员所预期的那样，人造红细胞比来自志愿者捐献的红细胞存活时间更长，人工培养的红细胞就能在未来投入临床治疗时，帮助血液病患者解决输血过于频繁而出现的并发症，以及难于寻找精确匹配血型等困难，从而彻底提高血液病患者的临床治疗效果和生活质量。
人工培养的红细胞可能会为血液病治疗带来的革命性突破。对此，NHSBT医疗主任法鲁克·沙 （Farrukh Shah） 医生说：“那些需要经常输血或者断续输血的患者，也许会形成对某些少见血型的抗体，从而让寻找合适的献血者变得非常困难。而这项世界领先的研究，则为生产出能让血液疾病患者安全使用的血液，奠定了基础。目前志愿者献血的方式，还会继续作为血液的主要来源，但这项研究为难以输血的患者带来的好处是极为重大的。”
早在2009年，阿什利·托耶教授就带领他的研究团队开始了对实验室培养红细胞的尝试。研究人员从观察细小的红细胞团在培养液里的生长中受到启发，由此开始了一项激动人心的征程。这一研究就是对制造红细胞的过程不断进行创新，并不断扩大规模。随着试验的不断深入，研究人员也更加意识到了这项试验未来在填补现有医疗技术空白上的重要性。
阿什利·托耶教授和其研究团队首先面对的，就是要研究红细胞生成的生物特性。这就需要对干细胞在骨髓里形成红细胞的过程进行深入研究。为了能在实验室里复制红细胞的生成过程，研究人员让细胞在某种介质中生长或在合成支架中模拟类似骨髓的细胞生长环境。
在试验中使用的支架是一种叫多孔聚酯基的支架，这种5毫米的立方体模拟了骨髓的结构。在这种介质或支架中，研究人员促进干细胞成为可以不断分化成新细胞的母细胞，这些细胞进一步分化而成为“成红血细胞” （erythroblast） ，亦称红血球母细胞。研究人员其后进一步促进这些红血球母细胞分化，分裂出更多的子细胞并最终成为网织红细胞。
阿什利·托耶教授与其合作者一起通过引入病毒蛋白质而成功制造出不会死亡的成红血细胞。这样就能让成红血细胞不断生长并分化。虽然这种成红血细胞技术并没应用于临床，但却为如何更加持续地生产出血细胞奠定了基础。
到目前为止，研究团队能够在特殊的NHSBT实验室制造出小剂量的红细胞。2022年11月，这种实验室培养出的红细胞输入了两名志愿者体内，成为人造红细胞长期研究过程中的重要一步。
据NHSBT发言人介绍，目前进行的临床试验只是一个开始，也仅限于身体健康的志愿者参与。之后，更大规模的包括相关疾病的患者参与的临床试验，会逐步跟进展开。一般而言，将一种新疗法用于临床治疗需要大概5年到15年的周期，所以将人造血液最后的试验成果应用于临床治疗，仍然任重而道远。
尽管如此，我们还是不禁会问，难道一旦这样的人工培养红细胞开始应用于临床治疗，传统志愿者献血作为医用血液主要来源的时代就会结束吗？很遗憾的是，目前的答案仍然是否定的。因为如何产出足量的红细胞仍然是个巨大的挑战。红细胞最后会消耗自己，因此，这项基于志愿者献血从而产生的人造红细胞，其数量也将是非常有限的。
从目前来看，未来主要的医疗供血来源还会是传统的志愿者献血，而此次临床试验未来的应用目标也更集中在生产那些极为重要但又极为罕见的血型上，以便改善血液病患者的输血和治疗。虽然NHSBT并没有具体透露实验室血液的制造成本，但目前估计会远远高于常规的志愿者献血的成本。
英国镰刀型红细胞病协会负责人约翰·詹姆斯 （John James） 表示，虽然这项研究为那些难以输血的镰刀型红细胞病患者带来了希望，但同时他也表示：“我们需要记住的是，目前英国全民医疗体系 （NHS） 每天仍然需要250份志愿者献血，来帮助镰刀型红细胞病患者的治疗，而且这种需求还在不断上升。传统志愿者的献血仍是输血的主要来源。”
对于阿什利·托耶教授这样的长期研究者而言，他们对未来有更加宏伟的图景：希望能将通过生化工程制造的红细胞用在临床治疗上，也希望能为全球提供一个特殊的临床应用平台。他表示：“我们想要在未来制造尽可能多的血液。”
随着这项临床试验的进行，实验室培养血液的焦点逐渐集中在如何扩大制造规模上。目前，实验室培养的红细胞已经从2毫升增加到5毫升，再到后来的10毫升。在最近一段时间，产量更是增长了3倍。
而阿什利·托耶教授和其他血细胞研究者们都很明白，如何将试验进行下去，以实现红细胞产量的突破性增长以及证明其方法的可靠性，则需要通过自动化和生物反应器得以实现。如何从在大容量的实验室器皿里对细胞进行培养，转移到高产能和工业化的生物发生器对细胞的生产，这也是研究者们必须面对的现实问题。
与此同时，如何降低生产成本也是将实验室培养变为规模化生产的另一项挑战。研究者们清楚，高产能和工业化的生物发生器能生产出临床应用的足够血液，同时也将带来长远的成本优势。人造血液的愿景看似宏大，因为已经有了明确的路径，所以将来的确会有实现的可能。
参考文献：
1.https://www.nhsbt.nhs.uk/news/first-ever-clinical-trial-of-laboratory-grown-red-blood-cells-being-transfused-into-another-person/
2.https://www.nihr.ac.uk/news/groundbreaking-clinical-trial-gives-lab-grown-red-blood-cells-to-people-for-the-first-time/31875
3.https://www.bristol.ac.uk/research/impact/stories/red-blood-cells/
4.https://amp.cnn.com/cnn/2022/11/09/health/lab-made-blood-scn/index.html
5.https://www.medicalnewstoday.com/articles/researchers-are-trialing-lab-grown-blood-transfusions-what-to-know#Research-next-steps
6.https://www.cam.ac.uk/research/news/first-ever-clinical-trial-underway-of-laboratory-grown-red-blood-cells-being-transfused-into-another
7.https://www.bbc.com/news/health-63513330.amp
8.https://news.sky.com/story/amp/lab-grown-red-blood-cells-transfused-into-patient-in-world-first-clinical-trial-12740703
9.https://www.cnbc.com/amp/2022/11/07/lab-grown-blood-transfused-to-people-in-world-first-clinical-trial.html
10.https://amp.theguardian.com/science/2022/nov/07/new-hope-for-sickle-cell-patients-as-uk-trial-of-lab-grown-red-blood-cells-begins

龙的传人739

早晚的事，但短期内不会。
最大的问题是成本。全世界无论有偿还是无偿，血液成本都远低于人造血。
即便美国这种血液价格跟救护车有的一拼的地方，人造血也需要漫长的降成本过程。
血液可不光是血，能用于临床的有全血、全血分离红细胞、血浆、血小板、干细胞、粒细胞、八因子等一堆血液制品，且各有各的作用。
所以综合来看，还需要不短的时间来向临床普及。
毕竟医疗领域，让人死了和让人活着都没有太高的利润，只有半死不活的才有高利润。
只有高利润的科技，才能快速实现。

江仅鱼舜

人造血的最早尝试是在19世纪，当时的医生通过静脉注射动物血液、牛奶、油，还有其他的液体，但是都没有成功。
随着二次世界大战，以及肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）的发现，逐渐引起了人们对人造血的兴趣。
直到最近，大多数的人造血液尝试都失败了。


为什么大家一直致力于尝试人造血？

主要因为志愿者献血存在这样几个问题
（1）人体血液必须保持低温

全血和红细胞留存于4±2℃内可保存35天；血小板留存于特制的袋内，在22±2℃内并不断扰动，可保存5天；新鲜冰冻血浆在-20℃以下可保存1年。

这使得应用于急救车或者战场上是不切实际的。
（2）在输血前，必须确保血液是正确血型
如果一个人接受错误类型的血液，可能会致命。
（3）需要血液的人数增长速度远大于献血人数的增长速度
（4）艾滋病毒和肝炎等病毒会污染血液供应
尽管检测方法得到改进，使得大多数发达国家污染的可能性降低，但仍然有这种可能性。


这些因素的存在使得人造血有了用武之地。
乍一看，人造血液似乎是一件好事。保存比较方便，保质期比较长，而且制造过程可以灭菌，因此不会带来疾病传播的风险，并且医生可以将其用于任何血型的患者。
<hr/>然而

就目前的研究来看，只是取得了一些研究成果，真正是否能够应用于临床，还有待时间的检验。一般而言将其用于临床治疗需要5年到15年的周期。
那么后面如果真的应用成功，是不是就会取代志愿者献血呢？
就目前的情况来看，肯定不可能！
因为如何产出足量的红细胞比较困难，这就导致了人造血数非常有限，价格也不会特别便宜，很难全面普及。



初有收获的“人造血液”，成本价多少？

另外人造血液并不是万能的

由于人造血液与真实血液不同，因此很难开发出准确的比较方法，比如当人造血液用于通过肿胀的脑组织输送氧气时，结果可能难以量化。
因此想要完全取代传统献血方法还是比较困难的，但是不管怎么看，它的确是我们医学技术的一大进步。