Nat Rev Cancer | 自然杀伤细胞在抗肿瘤过继细胞免疫治疗中 ...

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原创 pepe05 图灵基因 2023-01-27 19:06
收录于合集#前沿分子生物学机制




撰文：pepe05
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亮点：
自然杀伤（NK）细胞是一种独特的先天性淋巴细胞群，具有识别和消除病毒感染细胞和肿瘤细胞的内在能力。近二十年前，NK细胞作为免疫治疗剂在晚期白血病患者中显示出安全性和疗效。近年来，NK细胞作为免疫治疗候选，愈发引起关注。本综述详细介绍了抗肿瘤过继细胞免疫治疗中的NK细胞。




NK细胞具有多种细胞毒性机制和通过细胞因子产生调节免疫应答的能力，在抗癌免疫中发挥关键作用。美国MD安德森癌症中心和德国慕尼黑工业大学的研究者发表在Nat Rev Cancer的题为Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy的综述，详细介绍了抗肿瘤过继细胞免疫治疗中的NK细胞。




血液和实体恶性肿瘤的治疗选择有限，过继细胞疗法是治疗它们的有前途的新方法。自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是第一个进入临床转化和商业化的疗法，显著改善了侵袭性B细胞恶性肿瘤患者的病情，许多病例产生了长期持续缓解。然而，尽管取得了这些成功，挑战依然存在。CAR T细胞治疗的复杂制造过程，增加了成本并延长了静脉到静脉的时间，因此对于疾病进展迅速而急需治疗的患者而言是一个障碍。此外，由于很多患者往往预治疗过度且淋巴细胞减少，可能没有足够的细胞来生产可行的产品，于是以患者自身细胞作为原料的资格受限。在临床上，CAR T细胞相关细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性引发另外的担忧，需要住院监测。鉴于这些限制，探索现成的、可以普遍应用的细胞来源，引发越来越多的兴趣。




图1：CAR设计的原则和策略

T细胞通过T细胞受体（TCR）识别并介导对非自身的反应，因此在异基因情况下使用CAR T细胞需要额外的基因编辑步骤来去除TCR，以降低移植物抗宿主病（GvHD）的风险。另一方面，自然杀伤（NK）细胞以人类白细胞抗原（HLA）无限制的方式识别其靶点，因此不存在这些相同的风险，使其成为通用细胞免疫治疗有吸引力的候选。

近年来，随着CAR工程过继T细胞治疗的范式转变成功，以及将细胞转化为强大抗肿瘤武器的技术进步，NK细胞作为免疫治疗候选的兴趣呈指数级增长。

NK细胞效应功能由一系列复杂的激活和抑制受体控制，这些受体可以区分健康细胞和应激细胞。受体-配体结合产生的累积线索决定NK细胞是否传递“杀死”或“不杀死”信号。健康细胞通过识别自身主要组织相容性复合物（MHC）I类分子而得以幸免，该分子结合发出停止NK细胞功能信号的抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）。相比之下，通过缺失自我识别机制，NK细胞攻击异常的自身细胞，如肿瘤细胞。肿瘤细胞下调MHC I类分子的表达，试图逃避T细胞反应，并上调由DNA损伤或恶性转化等应激诱导的活化配体。

基于NK细胞的治疗进展策略，侧重于通过共刺激信号、检查点抑制和细胞因子武装来增强NK细胞的效力和持久性，并旨在通过表达CAR或使用接合分子将NK细胞特异性重定向到肿瘤。在临床上，第一代NK细胞治疗取得了具有前景的结果，显示出令人鼓舞的疗效和显著安全性，从而激发了持续创新的巨大热情。




图2：不同来源NK细胞的优势和局限性

这些不同的特性为NK细胞提供了异基因治疗应用的独特优势。随着创新策略的加速发展和下一代技术的出现，可以进行更深入的生物学研究，可设计各种NK细胞产品用于癌症治疗。

研究者详细介绍了NK细胞的生物学特性、来源和供体选择、增强NK细胞的适应性和抗肿瘤功能、确保NK细胞治疗的基因组保真度、临床经验教训等内容。




图3：重定向NK细胞特异性

工程细胞免疫治疗继续经历着巨大发展，从临床前研究到临床测试，各种模式迅速发展。随着该领域持续快速创新，由于存在可能的脱靶效应，了解与不同基因编辑策略相关的潜在安全风险非常重要。

总之，在这篇综述中，研究者描述了增强NK细胞毒性和寿命的各种方法，评估了挑战和机遇，并反思了从临床中获得的经验教训将如何指导下一代NK细胞产品的设计，以解决每种癌症的独特复杂性。

需要注意的是，尽管基于NK细胞的免疫治疗被视为安全、现成的抗肿瘤治疗，但重要问题仍悬而未决。随着该领域的发展，阐明决定NK细胞效力和持久性的关键参数将成为解决每种疾病适应症的重要途径。此外，与共刺激信号的使用、细胞因子武装以及与其他治疗方式的结合相关的决策，将在最大化过继转移NK细胞的寿命和获益方面发挥作用。最后，至关重要的是开发和实施NK细胞扩增和冷冻保存的最佳方法，以确保维持高质量的产品。从逻辑上讲，为了使新出现的NK细胞治疗计划取得成功，必须建立由研究人员、临床医生和监管官员组成的多学科团队结构，共同勾画临床转化的整体路径。

教授介绍：




Katayoun Rezvani，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心干细胞移植与细胞治疗科

参考文献
Laskowski TJ, Biederstdt A, Rezvani K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2022 Oct;22(10):557-575. doi: 10.1038/s41568-022-00491-0. Epub 2022 Jul 25. PMID: 35879429; PMCID: PMC9309992.

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