睡后服用镇痛药更有效？科学家揭示睡眠激活的神经环路维持 ...

穆一平

慢性疼痛患者存在睡眠时间不足、睡眠质量差等睡眠障碍，睡眠障碍通常会增加个体出现自发性疼痛的风险。慢性抑制疼痛模型小鼠初级体感觉皮层（S1)神经元活性后可缓解疼痛。S1区域存在生长抑素(SST)、血管活性肠肽（VIP）和小清蛋白（PV）能抑制性中间神经元 和锥体神经元，其中SST能和PV能神经元可抑制锥体神经元，VIP能神经元可抑制SST能和PV能神经元，形成局部抑制性微环路。
S1区域接受来自于基底前脑的基底前核(aNB)胆碱能神经输入，基底前脑接受来自臂旁核(PB)的输入神经支配，该区域是传递外周痛觉信号的主要区域。


2023年1月23日哥伦比亚大学医学中心麻醉科Guang Yang团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示了睡眠激活的神经环路维持慢性疼痛的发生、发展过程。
研究人员发现在外周神经纤维损伤引起的疼痛模型小鼠在觉醒期和非快速眼动睡眠时期（NREM)S1区域锥体神经元活性均增强，其中NREM时期增加更强。进一步光纤钙成像技术发现外周纤维损伤第3天S1区域VIP能神经元活性增强，第7天SST和PV能神经元活性最低，表明VIP能神经元对SST和PV能神经元发挥局部抑制作用。
通过化学遗传学技术在睡眠期抑制S1区域VIP能神经元活性后可明显缓解小鼠的疼痛，并能增强SST和PV能神经元活性，而在活跃期抑制该类型神经元并不会发挥明显的镇痛作用。



图1：睡眠期间疼痛小鼠S1区域锥体神经元和VIP能神经元活性增加

已有研究表明S1区域VIP能神经元表达胆碱能受体，并能够乙酰胆碱激活。研究人员通过病毒示踪实验发现S1区域VIP能神经元接受来自于aNB胆碱能神经输入，光纤钙成像技术发现疼痛模型小鼠NREM时期该神经环路活性增强，S1区域乙酰胆碱水平也明显升高。在睡眠期抑制该神经环路可明显缓解疼痛。
双光子显微镜动态观察发现在外周纤维损伤引起疼痛模型小鼠S1区域锥体神经元树突棘的消失速率和形成速率均增加，抑制aNB-S1神经环路活性后可逆转这种树突棘结构变化。



图2：S1区域VIP神经元的分布

以往研究表明基底前脑-PB神经环路参与调控睡眠。研究团队通过病毒示踪实验发现aNB胆碱能神经元接受来自于PB的输入，并且该输入可进一步投射到S1区域，形成三级神经环路PB→aNB→S1。
疼痛模型小鼠在NREM时期PB投射到aNB的神经元活性增加。光抑制PB→aNB神经环路后可明显减弱S1区域神经元活性，并能够发挥镇痛作用。然而，在觉醒期间抑制上述神经环路并不发挥缓解疼痛的作用。
进一步实验发现NREM时期疼痛模型小鼠背根神经节神经元活性增加，在抑制该神经元活性后能够降低PB区域神经元活性，这就表明PB区域神经元活性增强是由外周神经损伤引起的感觉神经元活性增强引起的。



图3：睡眠激活疼痛模型小鼠PB→aNB环路

总结
本文发现非快速眼动睡眠期间PB→aNB→S1神经环路的过度激活引起疼痛的发生和持续，表明睡眠期可作为治疗慢性疼痛的关键时间窗口。