2020年合成生物学领域值得关注的进展有哪些？

心素如菊棺

虽然今年全球科研受到新冠疫情的负面影响，但是合成生物学领域仍然不乏亮点的工作。这些工作中有哪些突破？有哪些值得关注呢？

yeungg2017

中国合成生物学技术行业发展趋势与投资战略规划分析报告2022～2028年报告目录：

第一章 合成生物学技术行业发展综述

1.1合成生物学技术行业定义及分类

1.1.1行业定义

1.1.2行业主要产品分类

1.1.3行业主要商业模式

1.2合成生物学技术行业特征分析

1.2.1产业链分析

1.2.2合成生物学技术行业在国民经济中的地位

1.2.3合成生物学技术行业生命周期分析

1.3最近3-5年中国合成生物学技术行业经济指标分析

1.3.1赢利性

1.3.2成长速度

1.3.3附加值的提升空间

1.3.4进入壁垒／退出机制

1.3.5风险性

1.3.6行业周期

1.3.7竞争激烈程度指标

1.3.8行业及其主要子行业成熟度分析

第二章 全球合成生物学技术行业运行环境分析

2.1合成生物学技术行业政治法律环境分析

2.1.1行业管理体制分析

2.1.2行业主要法律法规

2.1.3行业相关发展规划

2.2合成生物学技术行业经济环境分析

2.3合成生物学技术行业社会环境分析

2.3.1合成生物学技术产业社会环境

2.3.2社会环境对行业的影响

2.3.3合成生物学技术产业发展对社会发展的影响

2.4合成生物学技术行业技术环境分析

2.4.1合成生物学技术分析

2.4.2合成生物学技术发展水平

2.4.3行业主要技术发展趋势

第三章 我国合成生物学技术所属行业运行分析

3.1我国合成生物学技术行业发展状况分析

3.1.1我国合成生物学技术行业发展阶段

3.1.2我国合成生物学技术行业发展总体概况

3.1.3我国合成生物学技术行业发展特点分析

3.2 2018-2021年合成生物学技术行业发展现状

3.2.1 2018-2021年我国合成生物学技术所属行业市场规模

3.2.2 2018-2021年我国合成生物学技术行业发展分析

3.2.3 2018-2021年中国合成生物学技术行业发展分析

3.3区域市场分析

3.3.1区域市场分布总体情况

3.3.2 2018-2021年重点省市市场分析

3.4合成生物学技术细分产品/服务市场分析

3.4.1细分产品/服务特色

3.4.2 2018-2021年细分产品/服务市场规模及增速

3.4.3重点细分产品/服务市场前景预测

3.5合成生物学技术产品/服务价格分析

3.5.1 2018-2021年合成生物学技术价格走势

3.5.2影响合成生物学技术价格的关键因素分析

3.5.32022-2027年合成生物学技术产品/服务价格变化趋势

3.5.4主要合成生物学技术企业价位及价格策略

第四章 我国合成生物学技术所属行业整体运行指标分析

4.1 2018-2021年中国合成生物学技术所属行业总体规模分析

4.1.1企业数量结构分析

4.1.2人员规模状况分析

4.1.3行业资产规模分析

4.1.4行业市场规模分析

4.2 2018-2021年中国合成生物学技术所属行业产销情况分析

4.2.1我国合成生物学技术所属行业工业总产值

4.2.2我国合成生物学技术所属行业工业销售产值

4.2.3我国合成生物学技术所属行业产销率

4.3 2018-2021年中国合成生物学技术所属行业财务指标总体分析

4.3.1合成生物学技术所属行业盈利能力分析

4.3.2合成生物学技术所属行业偿债能力分析

4.3.3合成生物学技术所属行业营运能力分析

4.3.4合成生物学技术所属行业发展能力分析

第五章 我国合成生物学技术行业供需形势分析

5.1合成生物学技术行业供给分析

5.1.1 2018-2021年合成生物学技术行业供给分析

5.1.2 2022-2027年合成生物学技术行业供给变化趋势

5.1.3合成生物学技术行业区域供给分析

5.2 2018-2021年我国合成生物学技术行业需求情况

5.2.1合成生物学技术行业需求市场

5.2.2合成生物学技术行业客户结构

5.2.3合成生物学技术行业需求的地区差异

5.3合成生物学技术市场应用及需求预测

5.3.1合成生物学技术应用市场总体需求分析

5.3.2 2022-2027年合成生物学技术行业领域需求量预测

5.3.3重点行业合成生物学技术产品/服务需求分析预测

第六章 合成生物学技术行业产业结构分析

6.1合成生物学技术产业结构分析

6.2产业价值链条的结构分析及产业链条的整体竞争优势分析

6.3产业结构发展预测

第七章 我国合成生物学技术行业产业链分析

7.1合成生物学技术行业产业链分析

7.1.1产业链结构分析

7.1.2主要环节的增值空间

7.1.3与上下游行业之间的关联性

7.2合成生物学技术上游行业分析

7.2.1合成生物学技术产品成本构成

7.2.2 2018-2021年上游行业发展现状

7.2.3 2022-2027年上游行业发展趋势

7.2.4上游供给对合成生物学技术行业的影响

7.3合成生物学技术下游行业分析

7.3.1合成生物学技术下游行业分布

7.3.22018-2021年下游行业发展现状

7.3.3 2022-2027年下游行业发展趋势

7.3.4下游需求对合成生物学技术行业的影响

第八章 我国合成生物学技术行业渠道分析及策略

8.1合成生物学技术行业渠道分析

8.2合成生物学技术行业用户分析

8.3合成生物学技术行业营销策略分析

第九章 我国合成生物学技术行业竞争形势及策略

9.1行业总体市场竞争状况分析

9.1.1合成生物学技术行业竞争结构分析

9.1.2合成生物学技术行业企业间竞争格局分析

9.1.3合成生物学技术行业集中度分析

9.1.4合成生物学技术行业SWOT分析

9.2中国合成生物学技术行业竞争格局综述

9.2.1合成生物学技术行业竞争概况

9.2.2中国合成生物学技术行业竞争力分析

9.2.3合成生物学技术市场竞争策略分析

第十章 合成生物学技术行业领先企业经营形势分析

10.1 Eat Just

10.1.1企业发展简况分析

10.1.2企业经营情况分析

10.1.3企业经营优劣势分析

10.2 BlueNalu

10.2.1企业发展简况分析

10.2.2企业经营情况分析

10.2.3企业经营优劣势分析

10.3 Evolve Biosystems

10.3.1企业发展简况分析

10.3.2企业经营情况分析

10.3.3企业经营优劣势分析

10.4 Meatable

10.4.1企业发展简况分析

10.4.2企业经营情况分析

10.4.3企业经营优劣势分析

10.5 Air Protein

10.5.1企业发展简况分析

10.5.2企业经营情况分析

10.5.3企业经营优劣势分析

第十一章 2022-2027年合成生物学技术行业投资前景

11.1 2022-2027年合成生物学技术市场发展前景

11.1.1 2022-2027年合成生物学技术市场发展潜力

11.1.2 2022-2027年合成生物学技术市场发展前景展望

11.1.3 2022-2027年合成生物学技术细分行业发展前景分析

11.2 2022-2027年合成生物学技术市场发展趋势预测

11.2.1 2022-2027年合成生物学技术行业发展趋势

11.2.2 2022-2027年合成生物学技术市场规模预测

11.2.3 2022-2027年合成生物学技术行业应用趋势预测

11.2.4 2022-2027年细分市场发展趋势预测

11.3 2022-2027年中国合成生物学技术行业供需预测

11.3.1 2022-2027年中国合成生物学技术行业供给预测

11.3.2 2022-2027年中国合成生物学技术行业需求预测

11.3.3 2022-2027年中国合成生物学技术供需平衡预测

11.4影响企业生产与经营的关键趋势

11.4.1市场整合成长趋势

11.4.2需求变化趋势及新的商业机遇预测

11.4.3企业区域市场拓展的趋势

11.4.4科研开发趋势及替代技术进展

11.4.5影响企业销售与服务方式的关键趋势

第十二章 2022-2027年合成生物学技术行业投资机会与风险

12.1合成生物学技术行业投融资情况

12.1.1行业资金渠道分析

12.1.2固定资产投资分析

12.1.3兼并重组情况分析

12.2 2022-2027年合成生物学技术行业投资机会

12.2.1产业链投资机会

12.2.2细分市场投资机会

12.2.3重点区域投资机会

12.3 2022-2027年合成生物学技术行业投资风险及防范

12.3.1政策风险及防范

12.3.2技术风险及防范

12.3.3供求风险及防范

12.3.4宏观经济波动风险及防范

12.3.5关联产业风险及防范

12.3.6产品结构风险及防范

12.3.7其他风险及防范

第十三章 合成生物学技术行业投资战略研究

13.1合成生物学技术行业发展战略研究

13.2对我国合成生物学技术品牌的战略思考

13.3合成生物学技术经营策略分析

13.4合成生物学技术行业投资战略研究

第十四章 研究结论及投资建议

14.1合成生物学技术行业研究结论

14.2合成生物学技术行业投资价值评估

14.3合成生物学技术行业投资建议

14.3.1行业发展策略建议

14.3.2行业投资方向建议

14.3.3行业投资方式建议

图表目录：

图表：合成生物学技术所属行业生命周期

图表：合成生物学技术所属行业产业链结构

图表：2018-2021年全球合成生物学技术所属行业市场规模

图表：2018-2021年中国合成生物学技术所属行业市场规模

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业重要数据指标比较

图表：2018-2021年中国合成生物学技术市场占全球份额比较

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业工业总产值

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业销售收入

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业利润总额

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业资产总计

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业负债总计

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业竞争力分析

图表：2018-2021年合成生物学技术市场价格走势

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业主营业务收入

图表：2018-2021年合成生物学技术所属行业主营业务成本

更多图表见正文……

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                                      图1 PF-07321332对抗新型冠状病毒（晶蛋生物版权所有）
近日，晶蛋生物在Journal of Virology 发表的Structural Basis of the Main Proteases of Coronavirus Bound to Drug Candidate PF-07321332荣登封面。文章主要报道了与辉瑞特效药Paxlovid主要成分PF-07321332结合三种不同冠状病毒（SARS-CoV-2，SARS-CoV和MERS-CoV）主蛋白酶（Mpro或3CLpro）的三种晶体结构，揭示了在SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV中保守的药物结合位点，解密辉瑞新冠特效药广谱分子机制，这些结构将极大加速科学家研发出疗效更好和更加安全的新冠口服药物。




                                               图2  晶蛋生物新冠成果荣登Journal of Virology封面

众所周知，新冠肺炎疫情现已成为当前全球最为重大的公共健康安全事件，其规模破坏力可谓百年不遇。在应对疫情的进程中，世界各国推出了一系列疫苗产品，以用于接种免疫。虽然疫苗接种已成为遏制新冠病毒传播的最主要手段，但仍不能百分之百遏制新冠。

为了多元化抗新冠，国内外针对新冠的特效抗体和小分子药物研发也在如火如荼进行中，但是截至目前国内尚无小分子药物上市。在抗击疫情的科研工作中，晶蛋生物也展现了强大的执行力，针对新冠药物研发做出了系列重要工作，攻克了多项难题，并在顶级学术期刊上发表了多篇与新冠病毒相关的论文，以上成果在促进多元化抗击新冠疫情，在针对新冠病毒口服抑制剂的研发上都具有深远的意义！

                                        表1 晶蛋生物关于新冠药物研发的部分成果展示

首次揭示了新型冠状病毒主蛋白酶apo非活性状态的结构，为新型冠状病毒潜伏期长提供新见解，促进基于结构的方法来设计特定的新型冠状病毒配体作为新治疗药物的进程。	Zhou X , Zhong F , Lin C , et al. Structure of SARS-CoV-2 main protease in the apo state[J]. Sci China Life Sci, 2021, 64: 656-659.
全球首次揭示中药活性成分紫草素抑制新冠病毒主蛋白酶的分子机制，这为中药治疗新冠肺炎提供最直接的证据。	Li J ,  Zhou X ,  Zhang Y , et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with the natural product inhibitor shikonin illuminates a unique binding mode[J]. Science Bulletin, 2020, 66(13).
通过计算机虚拟筛选、X射线晶体学和活性测试等手段发现了一系列对SARS-CoV-2 Mpro具有微摩尔抑制活性的天然活性成分，阐明了紫草素对六种冠状病毒的广谱抑制活性。	Zhang Y, Gao H, Hu X,et al. Structure-Based Discovery and Structural Basis of a Novel Broad-Spectrum Natural Product against the Main Protease of Coronavirus.[J] .J Virol, 2022, 96: e0125321.

END

关于晶蛋

深圳晶蛋生物医药科技有限公司成立于2019年8月，致力于慢性肾病、抑郁症和恶性肿瘤等重大疾病的膜蛋白创新药物研发，立志成为全球极具创新力和影响力的企业，近日已完成近亿元Pre-A轮融资。
核心团队由哈佛大学、中科院上海药物所等多所顶尖科研院所和制药公司的博士组成，在膜蛋白抗原抗体、药物靶点结构解析、基于结构和人工智能的药物研发和药理学等领域的研发能力处于国际一流水平。
公司于2020年获得中国深圳创新创业大赛生物医药行业一等奖、2020年“科创中国”先导技术奖、第九届中国创新创业大赛全国优秀奖、科创中国科技创新创业大赛TOP10和粤港澳大湾区生物科技创新企业50强等奖项。

李悔之2015

“虽然由于全球新冠疫情，科学研究在2020年受到了严重的影响。但是合成生物学不仅在全球新冠疫情斗争中体现了积极的作用，而且也出现了很多瞩目的进展。”

作者：孟凡康
帝国理工学院在读博士，再创主编
2020年是合成生物学承前启后的一年。在这一年，笔者与导师共同在Nature Communication发表评述The second decade of synthetic biology: 2010–2020(1)[再创丨合成生物学第二个十年：2010–2020]，对过去十年合成生物学领域的进展进行了讨论。同时著名的合成生物学家Christopher Voigt也随后发表文章Synthetic biology 2020–2030: six commercially-available products that are changing our world(2)[再创丨六种正在改变世界的合成生物学产品]，介绍了最能反应合成生物学过去二十年发展的商业产品，同时对未来几十年的合成生物学发展进行了畅想。
2020年，合成生物学不仅在全球新冠疫情斗争中体现着积极的作用，如快速检测病毒的生物装置、新型疫苗的研发技术，疫苗和病毒合成的生物平台；同时，该领域也出现了很多令人瞩目的成果：新的基因编辑工具，自动化的基因线路设计，更具有应用前景的细胞疗法等等。在新一年开启之际，再创希望在此与大家一起回顾这一年合成生物学领域的研究进展。我们系统性的收集了超过300篇在2020年发表的具有较高影响力的合成生物学领域相关工作，并在本文中我们对其中70多篇工作进行了回顾，与各位读者共赏。
再创「2020年合成生物学年度进展回顾」主要分别以下几部分内容：

• 基因（组）编辑；
  
• 元件开发与基因线路设计；
  
• 宿主和生物群系工程；
  
• 数据驱动的生物设计；
  
• 合成生物学与新冠疫情（特别篇章）
  

我们之前也回顾了2020年的优秀综述文章，欢迎查看：再创 丨2020年值得收藏的合成生物学综述文章
（这篇文章仅代表个人观点，因为工作较多，篇幅受限，难以囊括所有的工作，敬请见谅。如有任何错误，还请批评指正。）
I 基因（组）编辑领域

① 新的核酸编辑或者修饰方法
对线粒体mtDNA进行精确编辑的工具一直很缺乏。Broad研究所的David Liu团队开发了一种可在线粒体中进行精准单碱基编辑的新工具「DdCBEs」，相关工作发表在 Nature(3)。该工具主要由细菌来源的脱氨酶DddA和TALEN蛋白组成，能够高效的在哺乳动物mtDNA中催化C-G到T-A的转化。这种CRISPR-free的编辑工具对线粒体疾病的研究和潜在疗法开发具有重要的意义。


Broad研究所的David Liu团队通过将dCas13与甲基化酶系统进行融合，实现了对细胞内特定mRNA序列的定向修饰，这项工作为探索核酸修饰与表型之间的关系提供了高效的工具。相关工作发表在Nature Biotechnology(4)。
同样来自Broad研究所的David Liu团队，研究人员利用两个AAV载体递送分裂的碱基编辑器，然后再在细胞内通过内含肽重组。这种优化的递送方法可以将原本「超载」的单碱基编辑工具有效地递送多种人体组织细胞中。相关工作发表在Nature Biomedical Engineering (5)。


华东师范大学的叶海峰团队利用远红外光控系统开发了光控的Split-Cre重组系统（FISC）(6)以及光控的Split-Cas9系统（FAST）用于小鼠的基因组编辑(7)。相关工作分别发表在Nature Communications和Science Advances。
天津大学的元英进团队利用CRISPR技术开发了一种「基因组驱动 Genome Drive」技术，可以用于消除目标染色体，使所需的染色体得以传递，相关的工作发表在Nature Communications(8)。
PaeCas3是一种可编程的大规模基因组编辑方法，由UCSF的Joseph Bondy-Denomy团队设计，可以对大片段基因组进行高效率的删减，用于最小基因组的开发。相关工作发表在Nature Methods(9)。
② 基因编辑适用范围的拓展

※ 基因编辑工具应用在农业领域 ※

中科院遗传发育所的高彩霞团队是基因编辑在植物与农业应用领域的先驱者之一。在2020年，其先后在Nature Biotechnology报道了三项突破性的植物领域基因编辑工作，分别是：
○ 植物饱和突变编辑器（STEME）(10)：利用单碱基编辑工具在植物中实现靶向的随机基因突变，实现植物的定向进化。研究团队应用两种不同类型的突变编辑器对水稻中的OsACC基因进行定向进化，最终获得了抗除草剂的突变体。理论上，STEME可以在任何适用CRISPR编辑的植物中发挥作用。


○ 将Prime editing应用于植物基因编辑(11)：Prime Editing是David Liu团队在2019年发表的新型基因编辑技术，可以实现靶向位点任意的碱基替换，无需供体DNA或双链断裂。2020年，高彩霞团队与David Liu团队合作，将优化后的Prime editing用于了水稻和小麦原生质体基因组序列的突变、插入和删减。


○ 植物中可预测的碱基删减工具(AFIDS) (12)：使用CRISPR-Cas在特定靶位点精准的产生较大的碱基缺失是一个不小的挑战。基于碱基脱氨和碱基切除修复机制，高彩霞团队报告了APOBEC-Cas9融合诱导缺失系统（AFIDs），该系统可以在5′脱氨的C碱基位点到Cas9切割位点之间产生可预测的基因删减，此类工具可以用用于探索基因调控区域或者蛋白结构域对于农作物产量的影响。


※ 基因编辑工具应用在医疗领域 ※

Broad研究所的David Liu团队以及来自UC Irvine的Krzysztof Palczewski团队合作利用单碱基编辑工具恢复了有遗传性视觉疾病（RPE65基因突变）小鼠的视力。RPE65基因的表达和视黄醛异构酶活性均得到了恢复，视觉功能也恢复到了接近正常的水平。相关工作发表在Nature Biomedical Engineering (13)。
TMC1基因突变可导致遗传性听力受损。David Liu团队在Science Translational Medicine(14)报道使用双AAV系统将分裂的单碱基编辑系统递送到了小鼠内耳。该技术改善了小鼠的听觉传导，并部分恢复了小鼠的听力。
猪异种器官移植是器官移植的替代方案之一，但主要受限于两点：1. 猪与人的免疫系统不相容；2. 猪内源性病毒的传播风险。来自哈佛大学的George Church团队以及中国启函生物的杨璐菡团队在Nature Biomedical Engineering上(15)报道了猪器官移植改造工作的进一步进展。研究人员利用基因组编辑消除了猪的3种异种抗原，并表达了9种人源基因来提高移植猪器官与人类的相容性，有望在未来实现安全有效的猪异种移植。



II 元件开发与基因线路设计

① 优质元件开发
跨膜通道在基础生物或生物设计应用中都有着关键的作用，所以跨膜通道设计一直是蛋白质设计领域的兴趣所在。华盛顿大学的David Baker团队在Nature(16)报道了由两个α-螺旋同心环组成的蛋白质通道设计，并在昆虫细胞和脂质体上验证了通道的功能。从头设计设计跨膜结构的能力为创造各种膜蛋白相关的应用技术提供了新的平台。


来自中国科学院先进院娄春波团队、北京大学以及蓝晶微生物（Bluepha）的研究团队基于群体感应系统（Quorum Sensing）从头设计了一整套具有通用性高、正交性强、可以跨生物界通讯的合成生物学工具箱，相关文章发表在Nature Communications(17)[再创 丨中国团队开发高性能细胞通讯系统，解决多细胞系统工程难题]。通过对元件挖掘、理性设计以及定向进化，这项工作一共开发了10套全新或优化过的细胞通讯工具，其综合性能远超传统的群体感应信号系统。这套工具极大地扩展了合成生物学在多细胞生物工程中的能力，为在细胞进行大规模生物计算提供了坚实的基础，也为包括人工生态系统和智能组织在内的复杂多细胞工程铺平了道路。



内含肽元件可以实现不同肽段的无痕拼接。爱丁堡大学的王宝俊团队开发了15个相互正交的内含肽元件库。内含肽元件可以与转录因子耦合，在生物体内实现复杂的逻辑调控，也可以用于体外无缝组装具有重复序列的蛋白模块。正交的内含肽元件库在蛋白质工程领域具有巨大的应用潜力。相关的工作发表在Nature Communications(18)。
University of Massachusetts的Derek R. Lovley和Jun Yao团队在Nature发表文章(19)，利用TypeIV菌毛丝组成的生物薄膜从潮湿环境中连续的产生电力。单个薄膜约7微米厚，可以产生约0.5伏的电压。多个模块串联的理论产电功率可以超过传统的太阳能电池。


剑桥大学的Jason Chin团队利用快速筛选技术tREX发现并优化了5个正交的tRNA-aaRS组合对。这项工作扩大了可用于遗传密码扩展的正交对数量，为将多种非天然氨基酸编码进同一蛋白质中奠定了基础。相关工作发表在Nature Biotechnology(20)。
利用定向进化优化基因编辑工具的效果。MIT Broad研究所的David Liu团队在Nature Biotechnology(21)发表工作，利用PACE系统降低了Cas9对PAM的序列要求，进一步拓展了Cas9可编辑的基因组区域。David Liu团队还与UC Berkeley的Jennifer Doudna团队进行合作，利用PACE系统对于单碱基编辑的Cas模块进行了优化，使其可以更加有效的对基因组进行碱基的替换。相关工作发表在Nature Biotechnology(22)。
转录因子（TF）在人类多能干细胞（hPSCs）细胞分化过程中扮演着重要的角色。哈佛大学George Church团队在人类干细胞TFome元件库中（超过1500个TF元件）中发现了290个TF（包括241个以前未报道过的TF）能够在短时间内实现干细胞向不同类型细胞的分化，包括神经元、成纤维细胞、少突胶质细胞和血管内皮细胞等等。分化调控元件的的筛选和表征将为干细胞分化调控提供重要的基础工具。相关工作发表在Nature Biotechnology(23)。



② 开发新的传感器或者检测系统
识别核酸单碱基突变的能力对于疾病精确检测至关重要。然而，单碱基变化所提供的杂交能量差异较小，所以在活细胞和复杂的反应环境中鉴定单碱基突变非常困难。Arizona State University的Alexander Green和Hao Yan团队在Cell报道了检测工具SNIPR，该工具可以在体内和无细胞体系中中提供超特异性的单碱基差异检测能力(24)。通过可编程SNIPR设计，研究人员开发与癌症、耐药性和遗传性疾病相关的一系列检测工具。将SNIPR、便携的纸质检测系统以及等温扩增相结合，可以在临床中方便地检测癌症相关的突变或者辨别病毒感染的种类。


在器官移植中，感染和排斥反应是造成移移植失败的主要原因。来自MIT的James Collins团队在报道了一种基于CRISPR-Cas13，可以准确地检测来自患者血液和尿液样本中的病毒感染以及移植排斥信号的方法。检测信号可以通过手机进行分析。这为器官移植后的病人健康情况提供了的快速、廉价的即时检测方法。相关工作发表在Nature Biomedical Engineering(25)。


同样来自于James Collins团队，其与Northwestern University的Julius Lucks团队合作，共同开发了一种快速的水污染物无细胞检测系统。该系统使用配体诱导激活的RNA传感器（ROSALIND）来检测水中的污染物，包括抗生素、小分子和金属离子。ROSALIND系统可以冷冻干燥，非常便于储存和分发。相关工作发表在Nature Biotechnology(26)。
血清素在认知中起着核心作用，是大多数治疗精神疾病药物的靶标。开发更有效的药物需要更好地了解血清素的生产和分泌过程。为了能够以高时空分辨率的方式监测血清素的释放和运输，霍华德休斯医学研究所的Loren Looger和UCSD的Lin Tian团队在机器学习的指导下，利用定向进化开发了一种高性能的血清素传感器（iSeroSnFR），实现了血清素毫秒级的光学即时检测。相关工作发表在Cell(27)。


③ 环境信号控制的调控系统
远程控制的医疗干预设备需要一个可以感应数字电子输入改变细胞行为的生物电子接口。ETH的 Martin Fussenegger团队在Science发表工作(28)，描述了一种生物电子接口，可以直接将电信号刺激与细胞内的基因表达或囊泡储存的蛋白质药物分泌联系起来。研究人员工程化改造了人类β细胞，使其对外部电场激发的膜去极化作出反应，迅速从囊泡中释放胰岛素。当皮下植入时，这种电触发的囊泡释放系统恢复了I型糖尿病小鼠的正常血糖水平。


由于缺乏安全且临床允许的诱导剂控制的生物开关，实验室的疗法转化为临床疗法往往受到限制。阿魏酸(FA)是一种具有广泛治疗作用的植物化学物质，其盐类型—阿魏酸钠(SF)在临床上被用作抗血栓药物。华东师范大学的叶海峰团队开发一种由SF调控的转录开关，并将其用于基因组编辑、可控的基因表达以及生物逻辑运算，这项工作为细胞疗法的临床应用提供了有力的工具。相关的工作发表在Science Advances(29)。
韩国KAIST研究所的Won Do Heo的研究团队开发了一种光遗传学方法操纵特定mRNA的定位和翻译，相关工作发表在Nature Cell Biology(30)。mRNA的聚集极大地放大了报告信号，使内源性RNA-蛋白质的相互作用在单细胞中清晰可见。该平台广泛适用于研究特定mRNA在各种生物过程中的时空活动。
④ 基因线路设计
※ 自动化基因线路设计 ※
来自于MIT的Chris Voigt团队的一直在推动自动化基因线路设计的进步。在2020年，基于酵母以及环境微生物的Cello版本正式推出。
○ 由现中科院先进研究院陈业研究员作为第一作者的酵母版本Cello发表在Nature Microbiology(31)。研究人员在酵母中构建了9个高性能且相关绝缘的NOT/NOR门。基于这些逻辑门，Cello 2.0被用来设计了包含多达11个调节蛋白的基因线路。真核生物的自动化基因线路设计简化了调控网络的构建，为代谢工程、环境传感器或者细胞治疗的开发提供了重要的平台。


○ 多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）是普遍存在于人类肠道微生物组的一种高丰度共生菌，是肠道微生物疗法的潜在候选宿主之一。Chris Voigt团队设计了一组基于CRISPR-dCas9的NOT/NOR门用于Cello的自动化设计。团队利用Cello设计了多形拟杆菌的胃酸以及诱导小分子的传感器。基因线路的有效性和稳定性也在肠道模型中进行了测试。相关工作发表在Nature Biotechnology(32)。
※ 蛋白质线路设计 ※
生物逻辑运算可通过蛋白质-蛋白质相互作用产生。利用从头设计的调控蛋白、基于氢键的竞争性结合过程，华盛顿大学的David Baker团队设计了两输入或三输入的蛋白质逻辑门。这些模块化的逻辑门可以调控多种细胞过程，并且在体外、酵母以及T细胞中都能较好的发挥作用。这项工作为利用蛋白质设计开发多种翻译后调控工具提供了重要的基础。相关工作发表在Science(33)。


因为大多数哺乳动物细胞缺乏独特且单一的表面标记，所以精准的癌细胞靶向一直是一个较大的挑战。华盛顿大学的David Baker团队设计了可在细胞膜表面进行计算的蛋白质开关（Co-LOCKR），可以执行AND、OR和NOT的布尔逻辑操作。这些开关只有在满足所有条件时才会通过变构过程激活，可以在复杂的细胞群中以单细胞分辨率产生快速的、不依赖转录的响应。相关工作发表在Science(34)。


※ 线路设计的调谐工具或方法 ※
由于无法在复杂线路中对单个元件进行很好地表征，基因线路的纠错和调试过程往往耗时耗力。MIT的Chris Voigt团队利用RNA-seq和Ribosome Profiling，对一个复杂基因线路中的54个遗传元件进行了参数化，最终的数学模型可以用于预测基因线路的性能、动态过程和稳健性。研究结果发现虽然原本的基因线路可以正常工作，但是仍然充满了各种错误，这为后续的线路设计埋下了失败的隐患。这项工作展示了一种参数化基因线路，并量化其对宿主影响的方法，为基因线路设计设计提供了很多新的角度。相关工作发表在Nature Communications上(35)。


现有的基因线路设计繁琐，有可能会增加宿主细胞负担（cellular burden），造成实际功能不如预期。因此，开发简单、有效、功能全面的基因调控工具极为必要。爱丁堡大学的王宝俊团队在基因线路中设计了一种名为核酸海绵（DNA sponge）的系统，通过诱导转录因子结合，使转录因子丧失与内源性基因作用的能力，从而减少复杂基因线路对于细胞的毒性影响。相关的工作发表在Nature Communications上(36)[再创丨 王宝俊组开发「核酸海绵」用于全面优化合成基因线路设计]。
III 宿主和生物群系工程

① 宿主代谢工程
来自茄科植物的莨菪烷类生物碱是神经递质抑制剂，可用于治疗神经肌肉疾病，已经被世界卫生组织列为基本药物。但全球供应方面的缺陷导致这些药物经常短缺，2020年澳大利亚山火和COVID-19大流行病等事件进一步暴露了供应链的脆弱性。来自斯坦福大学的Christina Smolke团队在Nature发表文章(37)，在酵母中生物合成了药用生物碱Hyoscyamine和Scopolamine。此工作中开发的微生物合成平台可以进一步发掘新的生物碱衍生物，用于新的药物开发。该平台的规模化生产，可以为基本药物的供应提供进一步的保障。


甲醇由于富含电子，可用甲烷或二氧化碳合成，是微生物潜在的可再生一碳原料。中国台湾的James Liao团队通过对大肠杆菌代谢途径进行重新编程，利用实验室进化建立了可以利用甲醇作为唯一碳源的菌株，能够在大范围的甲醇浓度下与天然嗜甲醇菌的生长速度相当。这类微生物改造进一步扩大了生物C1转化的范围。相关工作发表在Cell(38)。
Max Planck Institute的Tobias Erb 团队在Science发文(39)，通过利用微流控技术，将光合膜封装在细胞大小的液滴中。油滴的组成可以调整和优化，并通过NADPH荧光实时监测内部代谢活动。这些类叶绿体的液滴将天然的和合成的生物元件集中在一个小空间内，可以执行复杂的生物合成任务，如通过光驱动酶催化反应，实现环境中CO2的固定。


昆虫性信息素是农林害虫防治的一种替代技术，与杀虫剂相比，它不会对人体健康和环境产生不良影响，对抗虫性昆虫种群也很有效，但目前化学合成信息素的成本较高。Technical University of Denmark的Irina Borodina团队利用酵母细胞生产(Z)-hexadec-11-en-1-ol和(Z)-tetradec-9-en-1-ol，这些不饱和脂肪醇是几种蛾类害虫的信息素成分或信息素成分的前体。这项工作为利用生物发酵生产飞蛾信息素，控制农业害虫提供了基础的平台。相关工作发表在Metabolic Engineering(40)。
SCRaMbLE是一种可诱导合成酵母染色体缺失和重排的系统，可以用于产生具有改良表型的菌株，但现有的筛选能力是菌株优化 的限制因素。帝国理工学院的Tom Ellis研究团队将自动化样品制备、超快的LC-MS和纳米孔测序结合在一起，用于快速鉴定和分离性能最好的菌株。基于SCRaMbLE的半自动化流程筛选的菌株将三萜类白桦脂的产量提高了2-7倍。相关工作发表在Nature Communications上(41)。


University of Liverpool 的Lu-Ning Liu 团队通过表达一组羧基体蛋白编码基因，在工业微生物大肠杆菌中构建了完整的羧基体外壳（直径超过90纳米），在空壳内整合催化酶后可以进行氢气生产。相关工作发表在Nature Communication(42)。
尺寸和环境压力会显著影响微生物细胞工厂的性能。来自江南大学的刘立明团队在Nature Catalysis发表工作(43)，对大肠杆菌的生长周期进行了工程设计（缩短Replicative lifespan, 延长chronological lifespan）,用于提高聚乳酸-3-羟基丁酸盐和丁酸盐的发酵产量。这项工作展现了通过改造细菌寿命提高代谢产量策略的可行性。【Replicative lifespan：衰老前产生的子细胞数量；chronological lifespan：静止期细胞保持活力的时间长度】
② 开发非天然系统
剑桥大学的Jason Chin团队在Nature Chemistry发表工作(44)，从测试的88个ΔNPylRS/ΔNPyltRNA元件中确定了18个相互正交的tRNA-aaRS组合，并生成了12组三正交对，最终在一个多肽中实现了三种不同的非天然氨基酸的整合。


The Scripps Research Institute的Floyd Romesberg团队在Nature Chemical Biology发表工作(45)，利用非自然核苷酸dNaM和dTPT3人工碱基对（UBP），在半合成生物（SSO）中设计了9种新型的非天然密码子，其中至少有三个密码子是正交的，可以同时在SSO中进行解码，用于指导产生非天然氨基酸在肽链中的整合。这项工作产生了第一个67密码子生物体。


自我再生是所有生命系统的基本功能。来自瑞士洛桑联邦理工学院的Sebastian Maerkl团队在人工细胞中实现了部分分子的自我再生。研究团队在微流控反应器内设置了最小化的转录-翻译系统，该系统能够从DNA模板中再生出必需的蛋白质成分，并维持合成活动一天以上。这项工作提出了「自我复制的合成细胞」的开发框架。相关工作发表在Nature Communications(46)。
③ 工程活细胞用于医疗领域
UCSF的Wendell Lim团队使用SynNotch受体作为转录控制模块，将多个受体偶联在一起。利用此方法设计的T细胞可以识别癌细上表达的最多的三个目标抗原，实现NOT、AND和OR逻辑，可以极大的提高对目标癌细胞识别的精准程度。相关工作发表在Science上(47)。


哺乳动物细胞中白色脂肪组织(WAT)用于储存能量,而棕色脂肪组织(BAT)用来耗散能量（UCP1基因起主要作用）。考虑到WAT细胞在人体内分布广泛，所以改造WAT细胞使其具有BAT的功能是解决肥胖症的潜力方案之一。哈佛大学医学院的Yu-Hua Tseng 团队在Science Translational Medicine上发表文章(48)，报道了表达UCP1的WAT脂肪细胞。改造后的白色脂肪细胞移植在小鼠中防止了饮食引起的肥胖，并增加了实验小鼠的能量消耗，这项技术有望在未来解决饮食或者肥胖领域的难题。
衰老是组织功能的退化过程，部分原因是在于表观遗传噪声的积累，破坏了原有的基因表达模式，导致组织再生能力的下降。哈佛大学医学院的多支团队合作在Nature发表工作(49)，通过可控的表达特定表观修饰基因，在小鼠视网膜细胞中恢复了原有的DNA甲基化模式和转录组。这促进了视细胞损伤后轴突的再生，并扭转了青光眼小鼠模型和老年小鼠的视力损失。这项工作为改善组织功能、促进组织再生，逆转衰老提供了重要的研究思路。
University of Pennsylvania 的Carl June团队在Science报告了一项评估CRISPR-Cas9基因编辑安全性的I期临床试验结果(50)。实验数据证明了CRISPR编辑的免疫细胞在治疗癌症的过程中具有安全性，改造的免疫细胞的作用时长也更加持久。相关数据表明这些细胞在体内的存活时间长达9个月，并且没有引起任何严重的副作用。但是这只是I期临床的小规模实验，还需要后续临床试验的进一步测试。
④ 多细胞群体或者多宿主系统设计
在后生动物中，细胞通过感知专门的形态蛋白（morphogen）提供的位置信息来决定分化命来自UCSF的Wendell Lim团队在Science发表工作(51)，报道了利用GFP作为morpgen控制多细胞的发育模式。竞争性结合机制可以改变多细胞系统内部的morphogen的分布梯度，最终形成多样的多细胞形态。这项工作的设计理论上可以将任意蛋白改造成morphogen，为了多细胞系统的发育调控提供了重要的工具。


豆科植物通过根结节中的根瘤菌从空气中固氮。有些根瘤菌可以在谷类植物上定殖，但并不会启动固氮功能。MIT的Chris Voigt团队在三种可定植作物的细菌中设计了诱导型的固氮系统，可以响应多种信号如部渗出物、生物控制剂和植物激素来产生来启动固氮过程。相关工作发表在Nature Microbiology(52)。
在复杂的生物转化过程中，微生物联合体是一种很有前途的替代方案，可以通过分工分配代谢负担，能够更有效地转化复杂的底物。与单培养体系相比，联合体本质上也更稳定，不易受到污染。Bern University的Michael Studer团队在Science发表工作(53)，设计了一种多种微生物的联合系统，这些微生物在生物反应器内占据不同的生态位，并具有不同的代谢能力，最终可以将木质纤维素直接转化为短链脂肪酸。这项工作展示了异质微生物联合体在生物合成上的强大能力。


University of Trento的Sheref Mansy 团队在Science Advances发表工作(54)，报告了一种人工细胞的设计，可以在生理条件下与哺乳动物细胞如人类胚胎肾细胞和鼠神经干细胞进行信号交流。该工作设计的人工细胞可用于原位合成和按需释放化学信号，引起真核细胞的表型变化，包括神经元分化。此类人工细胞具有超越传统智能药物递送载体的能力。

IV 数据集成、建模和自动化

① 利用机器学习预测基因编辑的效果
虽然碱基编辑器被广泛用于基因靶点突变，但决定碱基编辑结果的因素却很复杂。Broad研究所的David Liu团队在哺乳动物细胞中的38538个基因组靶点上表征了11个胞嘧啶和腺嘌呤碱基编辑器（CBEs和ABEs）的「序列-活性」关系，训练了机器学习模型，用于准确预测单碱基编辑的结果，并为新的碱基编辑设计提供优化思路。相关工作发表在Cell(55)。


② 利用深度学习进行新型抗生素发掘
由于抗生素耐药性细菌的出现，新的抗生素的开发需求越来越大。MIT的James Collins团队在Cell发表工作(56)，训练了一个能够预测具有抗菌活性分子的深度神经网络。研究团队对多个化学文库进行了预测，发现Halicin—该分子在结构上与传统抗生素存在明显差异，对包括结核杆菌和鲍曼不动杆菌等常见感染细菌均有杀菌效果。此外，该模型确定了8个与已知抗生素结构上差异较大的抗菌化合物。这项工作强调了深度学习方法在挖掘新型抗生素化合物中的实用性。


③ 计算模型用于元件设计与开发
基因线路中的重复序列容易造成设计最终失败。但设计非重复性遗传元件仍然是一个复杂度很高的挑战。为了解决这一问题，Pennsylvania State University的Howard Salis团队开发了非重复性元件计算器（Nonrepetitive Parts Calculator），可以从用户设定的约束条件中快速生成数千个非重复性的遗传元件，包括启动子、核糖体结合位点和终止子。非重复遗传元件的使用大大减少了同源重组，从而提高了遗传稳定性。相关工作发表在在Nature Biotechnology(57)。


利用能根据启动子序列准确预测蛋白质表达的模型，我们可以快速生成所需的启动子。Stanford University的Christina Smolke团队测量了组成型和诱导性启动子库中的基因表达强度，并利用两个数据集上联合训练了一个卷积神经网络。利用该模型可以产生大量的、序列多样化的启动子集(58)。类似的工作还包括George Church & James Collins团队利用深度神经网络（DNN）来预测toehold开关功能，辅助RNA开关设计(59)；Timothy Lu & Diogo Camacho团队利用深度学习网络辅助核糖开关设计(60)；Ghent University的Marjan De Mey团队利用深度学习网络辅助sigma因子特异性启动子设计(61)；相关工作均发表在Nature Communications。
其他的工作还包括：哈佛大学的George Church 和 Kevin Esvelt团队利用机器学习模型追溯和分辨不同工程遗传设计所属的国别以及具体的实验室，该工具可以用于生物安全领域(62)；Université Paris-Saclay的Jean-Loup Faulon 团队描述了一种主动学习的方法，可以最大限度地提高无细胞体系的蛋白质产量，并确定涉及无细胞生产产量的关键参数(63)；Lawrence Berkeley National Laboratory的Hector Martin 团队开发了自动推荐工具—ART，该工具利用机器学习和概率模型，以系统化的方式指导合成生物学设计，而不需要对生物系统进行全面的机械学理解。ART会基于样品测试结果，推荐在下一个工程周期中构建菌株的设计，同时还提供菌株预期产量的概率预测(64)。相关工作均发表在Nature Communications。
V 合成生物学与新冠疫情专题

① SARS-CoV-2病毒检测
STOP（SHERLOCK testing in one pot）是MIT的张峰团队设计的一个SARS-CoV-2的简化检测方法，检测的灵敏度与RT-qPCR相似。该检测方法包括简化的病毒RNA提取、等温扩增和CRISPR介导的检测等过程。该检测可以在单一温度下，在不到一小时的时间内，用非常少的设备进行检测。相关的数据最终发表在新英格兰医学杂志上(65)。SHERLOCK在临床的测试数据也分别由Pohang University的Jeong Wook Lee团队(66)以及Mahidol University的Chayasith Uttamapinant团队(67)在Biomedical Engineering进行了报道。
UCSF的Melanie Ott团队在Cell发表文章(68)，报告了一种基于CRISPR-Cas13a的免扩增检测方法，可以从鼻拭子的RNA样品中直接检测SARS-CoV-2，最终的荧光信号可以用手机显微镜读取。该检测方法在30分钟的检测时间内达到了100拷贝/μL的灵敏度。该检测方法有可能实现SARS-CoV-2的快速、低成本、样品的现场即时筛查。


来自Broad研究所的Paul Blainey等团队在Nature发表文章(69)，报道了核酸多路评估组合式阵列反应（CARMEN）—一个可扩展的多种病原体检测平台。在CARMEN平台中，可以同时区分所有170种人类相关病毒，包括SARS-CoV-2。小型化的检测方式使每次检测的试剂成本降低了300多倍。CARMEN有潜力将诊断工作从对高优先级样本的定向检测转变为对大样本集的全面检测，极大地有利于患者和公众的健康。



② 蛋白质设计用于新冠治疗
华盛顿大学的David Baker团队在Science发文(70)，设计了小型、稳定的蛋白，与SARS-CoV-2的突刺蛋白结合后可阻止病毒与ACE2受体的结合。与抗体不同的是，这种人工设计的小型蛋白不需要在哺乳动物细胞中表达，其体积小、稳定性高，可允许配制成喷雾直接递送至鼻腔或呼吸系统。


Neoleukin Therapeutics的Daniel Silva团队等人在Science发表工作(71)，描述了一种超稳定的SARS-CoV-2"诱饵"受体蛋白。诱饵蛋白通可以达到与原始ACE2蛋白受体相似甚至更高的亲和力。这种"诱饵"受体蛋白在体外能有效地中和SARS-CoV-2对细胞的感染，单次鼻内预防剂量的诱饵能保护小鼠免受SARS-CoV-2的感染。


突刺蛋白生产在新冠疫苗开发中起着关键 的作用，但是突刺蛋白本身难以大量重组成产。University of Texas 的Jason McLellan团队等人在Science发表工作(72)利用蛋白质设计工具发现了突刺蛋白的变体HexaPro—它有6个脯氨酸突变，但保留了SARS-CoV-2的突刺蛋白构象，并有更高的表达量和稳定性，具有承受高温、室温储存和至少三个冻融循环的能力。这个版本的突刺蛋白有潜力在疫苗开发和诊断中发挥重要的作用。
③ 病毒合成平台
University of Bern的Joerg Jores和Volker Thiel团队 在Nature发表文章(73)，展示了基于酵母的病毒合成平台，可以快速重建不同的RNA病毒，包括Coronaviridae，Flaviviridae和Pneumoviridae等家族。研究人员利用病毒分离物、克隆病毒DNA、临床样本或合成DNA生成病毒亚基因组片段，通过重组克隆技术将这些片段在酵母中实现了一步染色体重组，然后使用T7系统产生大量产生RNA病毒。这个平台仅用一周时间，就可以从头合成SARS-CoV-2病毒。此技术有利于实现对新兴病毒的全球快速响应，因为它能够在爆发期间快速生成和表征可能出现的RNA变种病毒。



参考文献（滑动阅览）
因为参考文献较长，可以点击以下文章查看：
再创丨超300篇文章汇总，五大主题回顾2020年合成生物学年度进展

刘可563

最值得关注的是 @Frost等403人 的公司成立了。