2023发Nature：人工智能药物发现、分子对接、计算机辅助 ...

悲新座客

CADD(Computer Aided Drug Design):计算机辅助药物设计，依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的相互作用，考察药物与靶点的结构互补、性质互补等，设计出合理的药物分子。它是设计和优化先导化合物的方法，CADD的应用，包括基于结构的药物设计（SBDD）、基于配体的药物设计（LBDD）、高通量虚拟筛选（HTVS）等技术，突破了传统的先导物发现模式，极大地促进了先导化合物发现和优化。特别是在食品、生物、化学、医药、植物、疾病方面应用广泛！靶点的发现与确证是现代新药研发的第一步，也是新药创制过程中的瓶颈之一。CADD的应用可以加快靶点发现的速度，提高靶点发现的准确度，从而推进新药研发。
AIDD（AIDrug Discovery & Design）：是近年来非常火热的技术应用，且已经介入到新药设计到研发的大部分环节当中，为新药发现与开发带来了极大的助力。随着医药大数据的积累和人工智能技术的发展，运用AI技术并结合大数据的精准药物设计也不断推动着创新药物的发展。在新型冠状病毒的治疗方案中，通过一系列计算机辅助药物生物计算的方法发现一大类药物分子可以有效阻止新冠病毒的侵染，为治疗新冠提供了新思路。倾向于机器对数据库信息的自我学习，可以对数据进行提取和学习，一定程度上避免了化合物设计过程中的试错路径，同时还会带来很多全新的结构，为药物发现打破常规的结构壁垒。
深度学习已经被广泛应用于基因组学研究中，利用已知的训练集对数据的类型和应答结果进行预测，深度学习，可以进行预测和降维分析。深度学习模型的能力更强且更灵活，在适当的训练数据下，深度学习可以在较少人工参与的情况下自动学习特征和规律。调控基因组学，变异检测，致病性评分成功应用。深度学习可以提高基因组数据的可解释性，并将基因组数据转化为可操作的临床信息。深度学习通过强大的深度神经网络模型从高维大数据中自动挖掘数据潜在特征得以实现，近两年国内外顶尖课题组MIT、Harvard University、UPenn、清华大学、复旦大学等都在从事深度学习基因组学的研究，这一研究成果更是多次发表在Nature Reviews Genetics、Nature Methods、Science Advances、Cancer Cell、Nature Biotechnology等知名国际顶刊上，为我们发表顶刊鉴定了基础。

      AIDD老师余老师，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物靶标识别，药物不良反应等。参与了国自然基金2项，主持了省厅级科研项目3项。一作身份发表SCI论文数篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。
    老师刘老师，生物信息学博士，有十余年的测序数据分析经验。研究领域涉及人工智能、自然语言处理、功能基因组学、转录组学、miRNA及靶基因网络分析，单细胞测序数据分析，基因调控网络时序分析，蛋白质互作网络分析，多组学联合分析等。主持省自然科学基金等项目4项，出版医学实用教材《Python医学实战分析》，发表SCI论文22篇，其中一作及并列一作9篇。
CADD计算机辅助药物设计
第一天
背景与理论知识以及工具准备

1.PDB数据库的介绍和使用
1.1数据库简介
1.2靶点蛋白的结构查询与选取
1.3靶点蛋白的结构序列下载
1.4靶点蛋白的下载与预处理
1.5批量下载蛋白晶体结构
pymol的介绍与使用
2.1软件基本操作及基本知识介绍
2.2蛋白质-配体相互作用图解
2.3蛋白-配体小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白-配体结构叠加与比对
2.5绘制相互作用力
3.notepad的介绍和使用
3.1 优势及主要功能介绍
3.2 界面和基本操作介绍
3.3插件安装使用
一般的蛋白-配体分子对接讲解
1.对接的相关理论介绍
1.1分子对接的概念及基本原理
1.2分子对接的基本方法
1.3分子对接的常用软件
1.4分子对接的一般流程
2.常规的蛋白-配体对接
2.1收集受体与配体分子
2.2复合体预构象的处理
2.3准备受体、配体分子
2.4蛋白-配体对接
2.5对接结果的分析
以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例
第二天
虚拟筛选
1.小分子数据库的介绍与下载
2.相关程序的介绍
2.1 openbabel的介绍和使用
2.2 chemdraw的介绍与使用
3.虚拟筛选的前处理
4.虚拟筛选的流程及实战演示
案例：筛选新冠病毒主蛋白酶抑制剂
5.结果分析与作图
6.药物ADME预测
6.1ADME概念介绍
6.2预测相关网站及软件介绍
6.3预测结果的分析
第三天：
拓展对接的使用方法
1.蛋白-蛋白对接
1.1蛋白-蛋白对接的应用场景
1.2相关程序的介绍
1.3目标蛋白的收集以及预处理
1.4使用算例进行运算
1.5关键残基的预设
1.6结果的获取与文件类型
1.7结果的分析
以目前火热的靶点PD-1/PD-L1等为例。
2.涉及金属酶蛋白的对接
2.1 金属酶蛋白-配体的背景介绍
2.2蛋白与配体分子的收集与预处理
2.3金属离子的处理
2.4金属辅酶蛋白-配体的对接
2.5结果分析
以人类法尼基转移酶及其抑制剂为例
3.蛋白-多糖分子对接
4.1蛋白-多糖相互作用
4.2对接处理的要点
4.3蛋白-多糖分子对接的流程
4.4蛋白-多糖分子对接
4.5相关结果分析
以α-糖苷转移酶和多糖分子对接为例
4.核酸-小分子对接
4.1核酸-小分子的应用现状
4.2相关的程序介绍
4.3核酸-小分子的结合种类
4.4核酸-小分子对接
4.5相关结果的分析
以人端粒g -四链和配体分子对接为例。
操作流程介绍及实战演示
第四天
拓展对接的使用方法
1.柔性对接
1.1柔性对接的使用场景介绍
1.2柔性对接的优势
1.3蛋白-配体的柔性对接
重点：柔性残基的设置方法
1.4相关结果的分析
以周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）与配体1CK为例
2.共价对接
2.1两种共价对接方法的介绍
2.1.1柔性侧链法
2.1.2两点吸引子法
2.2蛋白和配体的收集以及预处理
2.3共价药物分子与靶蛋白的共价对接
2.4结果的对比
以目前火热的新冠共价药物为例。
3.蛋白-水合对接
3.1水合作用在蛋白-配体相互作用中的意义及方法介绍
3.2蛋白和配体的收集以及预处理
3.3对接相关参数的准备
重点：水分子的加入和处理
3.4蛋白-水分子-配体对接
3.5结果分析
以乙酰胆碱结合蛋白(AChBP)与尼古丁复合物为例
第五天
分子动力学模拟Linux与gromacs
1. linux系统的介绍和简单使用
1.1 linux常用命令行
1.2 linux上的常用程序安装
1.3 体验：如何在linux上进行虚拟筛选
2.分子动力学的理论介绍
2.1分子动力学模拟的原理
2.2分子动力学模拟的方法及相关程序
2.3相关力场的介绍
3.gromacs使用及介绍
重点：主要命令及参数的介绍
4. origin介绍及使用
第六天
溶剂化分子动力学模拟的执行
1.一般的溶剂化蛋白的处理流程
2.蛋白晶体的准备
3.结构的能量最小化
4.对体系的预平衡
5.无限制的分子动力学模拟
6.分子动力学结果展示与解读
以水中的溶菌酶为例
第七天
蛋白-配体分子动力学模拟的执行
1.蛋白-配体在分子动力学模拟的处理流程
2.蛋白晶体的准备
3.蛋白-配体模拟初始构象的准备
4.配体分子力场拓扑文件的准备
4.1 gaussian的简要介绍
4.2 ambertool的简要介绍
4.3生成小分子的力场参数文件
5.对复合物体系温度和压力分别限制的预平衡
6.无限制的分子动力学模拟
7.分子动力学结果展示与解读
8.轨迹后处理及分析
以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例
AIDD人工智能药物发现与设计
第一天
1.人工智能药物发现(AIDD)简介
2.机器学习和深度学习在药物发现领域的应用
2.1药物靶标相互作用
2.2药物重定位
2.3药物不良反应
2.4药物间相互作用
  工具的介绍与安装
3.1Anaconda3/Pycharm安装
3.2Python基础
3.3Numpy基础
3.4Pandas基础
3.5Matplotlib基础
3.6scikit-learn安装
3.7Pytorch安装
3.8RDKit基础
第二天
机器学习机器学习药物发现案例
1.机器学习
1.1分类算法与应用
1.2回归算法与应用
1.3聚类算法
1.4降维
1.5模型的评估方法和评价指标
1.6特征工程
2.机器学习药物发现案例（一）
——药物副作用预测模型
3.机器学习药物发现案例（二）
——化合物生物活性分类模型
4.机器学习药物发现案例（三）
——化合物生物活性回归模型


图1、副作用在药物-药物相似性网络中传播。
第三天
1.深度学习（一）
1.1多层感知机
1.2深度神经网络
1.3反向传播
1.4优化方法
1.5损失函数
1.6卷积神经网络
2.深度学习药物发现案例（一）
——药物-药物相互作用预测模型



图2、利用药物关联网络特征和深度神经网络识别药物之间潜在相互作用事件。
第四天
1.深度学习（二）
1.1循环神经网络
1.2消息传递神经网络
1.3图卷积神经网络
1.4图注意力神经网络
1.5图采样和聚合
2.深度学习药物发现案例（二）
——药物靶标相互作用预测模型
3.深度学习药物发现案例（三）
——药物重定位模型



图3、基于图神经网络的药物重定位。
第五天
1.深度学习（三）
1.1注意力机制
1.2自注意力模型
1.3多头自注意力模型
1.4交叉注意力模型
2.深度学习药物发现案例（四）
——药物-药物相互作用预测模型
3.深度学习药物发现案例（五）
——药物靶标结合亲和力预测模型



图4、利用多源药物数据和注意力机制预测药物-药物相互作用事件。
深度学习在基因组学
第一天
深度学习算法介绍
理论内容：
1.有监督学习的神经网络算法
1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例
1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例
1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例
1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例
2.无监督的神经网络算法
2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例
2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例
实操内容
1.Linux操作系统
1.1常用的Linux命令
1.2 Vim编辑器
1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限
1.4查看探索基因组区域
2.Python语言基础
2.1.Python包安装和环境搭建
2.2.常见的数据结构和数据类型
第二天
基因组学基础
理论内容
1.基因组数据库
2.表观基因组
3.转录基因组
4.蛋白质组
5.功能基因组
实操内容
基因组常用深度学习框架
1.安装并介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch
2.在工具包中识别深度学习模型要素
2.1.数据表示
2.2.张量运算
2.3.神经网络中的“层”
2.4.由层构成的模型
.5.损失函数与优化器
2.6.数据集分割
2.7.过拟合与欠拟合
3.基因组数据处理
3.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等
3.2使用keras_dna设计深度学习模型
3.3使用keras_dna分割训练集、测试集
3.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等
4．深度神经网络DNN在识别基序特征中应用
4.1实现单层单过滤器DNN识别基序
4.2实现多层单过滤器DNN识别基序
4.3实现多层多过滤器DNN识别基序
第三天
卷积神经网络CNN在基因调控预测中的应用
理论内容
1.Chip-Seq中识别基序特征G4，如DeepG4
2.Chip-Seq中预测DNA甲基化，DeepSEA
3.Chip-Seq中预测转录调控因子结合，DeepSEA
4.DNase-seq中预测染色体亲和性，Basset
5.DNase-seq中预测基因表达eQTL，Enformer
实操内容
复现卷积神经网络CNN识别基序特征DeepG4、非编码基因突变DeepSEA，预测染色体亲和性Basset，基因表达eQTL
1.复现DeepG4从Chip-Seq中识别G4特征
2.安装selene_sdk，复现DeepSEA从Chip-Seq中预测DNA甲基化，非编码基因突变
3.复现Basset，从Chip-Seq中预测染色体亲和性
复现Enformer，从Chip-Seq中预测基因表达eQT
第四天
深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV、调控因子DeepFactor上的应用
理论内容
1.SNP微阵列中预测拷贝数变异CNV，DeepCNV
2.RNA-Seq中预测premiRNA，dnnMiRPre
3.从蛋白序列中预测调控因子蛋白质，DeepFactor
实操内容
1.复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异
2.复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测premiRNA
复现DeepFactor，从蛋白序列中识别转录调控因子蛋白质
第五天
深度学习在识别及疾病表型及生物标志物上的应用
理论内容
1.从基因表达数据中识别乳腺癌分型的深度学习工具DeepType
2.从高维多组学数据中识别疾病表型，XOmiVAE
3.基因序列及蛋白质相互作用网络中识别关键基因的深度学习工具DeepHE
实操内容
1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型
2.复现XOmiVAE，从TCGA多维数据库中识别乳腺癌亚型
复现DeepHE利用基因序列及蛋白质相互作用网络识别关键基因
第六天
深度学习在预测药物反应机制上的应用
理论部分
联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet
实操内容
预处理药物分子结构信息
计算药物相似性
在不同数据集上构建self-attention SWnet
评估self-attention SWnet
构建多任务的SWnet
构建单层SWnet
构建带权值层的SWnet

上帝从不眨眼

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