PNAS | 揭示癌症对激酶抑制剂药物耐药原理

玉米人

原创 图灵基因 图灵基因 2023-02-26 10:11 发表于江苏








纽约大学研究人员的一项研究结果解释了为什么癌症可以停止对激酶抑制剂药物的反应，甚至可能会卷土重来。通过利用一系列分析和计算技术，该团队展示了成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶中不同的守门突变如何影响酶的非活性状态，通过削弱疏水脊使酶失稳，并使激酶转变为活性形式，他们认为，这些发现可以告诉肿瘤学家可以使用哪些药物作为一线治疗。

纽约大学化学教授、该团队在PNAS上发表的论文（“Geatekeeper mutations activate FGF receptor tyrosine kinases by destabilizing the autoinhibited stat”）的共同高级作者Nate Traaseth博士表示：“如果一种治疗靶向我们知道最终会发生突变的激酶，那么最好立即使用鸡尾酒疗法，即使守门基因发生突变，它仍然会与激酶结合。”




FDA批准的70多种癌症药物都是激酶抑制剂，其作用是通过阻断激酶（向细胞内分子中添加磷酸基团的酶），来阻止癌细胞信号传递和生长所必需的化学活性。作者解释道：“受体酪氨酸激酶（RTK）的细胞内和细胞间信号在调节细胞生长、分化、代谢、凋亡和衰老中起着至关重要的作用。因此，毫不奇怪，由扩增、突变或其错误表达引起的异常RTK信号与一系列广泛的人类发育、代谢和免疫疾病以及癌症有关。”虽然激酶抑制剂对癌症非常有效，但从长期来看，一些患者会经历侵袭性癌症复发，更难治疗，并且对原药物有耐药性。

当癌症对激酶抑制剂不再有反应时，耐药的一个主要原因是出现了基因突变，，特别是在激酶中被称为“守门人”残基的区域出现的基因突变。“守门人”深深地嵌入激酶中，并允许或阻止进入更深的疏水（或拒水）袋。研究人员继续说道：“成功治疗癌症的一个主要障碍是在激酶铰链区的一个残基上出现耐药突变，这为肿瘤生长提供了有利条件，并阻碍了长期缓解。”

因为激酶抑制剂通过与这个疏水袋结合而起作用，所以守门基因残基的突变会阻碍药物的进入，从而降低其疗效。但据纽约大学的研究人员称，“守门突变”还有其他更重要的作用：它们使激酶更活跃。科学家们表示：“关于守门突变的一个未被充分认识的事实是，它们提高了受影响的RTK的激酶活性。” 纽约大学化学系博士生、该研究的第一作者Alida Besch补充道：“当激酶被切换到活性状态时，会导致细胞分裂等过程，而细胞分裂是癌症的标志。这种增加的活性是我们假设癌症复发的原因，但守门突变是如何增加激酶活性的尚不清楚。”正如该团队进一步评论的那样，“理解这种功能获得效应的分子基础很重要，因为守门突变体的激酶活性增强与更强的信号传导和更差的患者结果相关。”

在他们最新报道的研究中，研究人员重点关注成纤维细胞生长因子受体（FGFR），这是一个激酶家族，在不同的癌症中经常发生突变，包括肺癌和血癌。治疗FGFR相关的癌症可能涉及使用受体酪氨酸激酶抑制剂，种抑制剂与疏水袋结合以阻断受体，这可能有效地治疗癌症，但也会产生耐药的守门突变。

研究人员采用多种方法，包括激酶活性测定和核磁共振或核磁共振波谱，以及计算机模拟，研究了含有两种不同守门突变的FGFR激酶，以确定如何通过守门突变使激酶更活跃。

激酶需要从非活性状态转变为活性状态才能发挥作用，先前的研究表明，守门突变通过加强和稳定疏水脊（连接激酶不同区域的四个残基网络）来影响激酶的活性状态。但实验和模拟揭示了一个不同的故事。研究人员发现，FGFR激酶的守门突变反而会影响激酶的非活性状态，他们表示：“我们发现，这些突变通过削弱疏水脊和调节保守的DFG基序的构象，破坏了激酶的自抑制构象，从而得出了守门突变在活性状态群体中增加的结论。”

“这种区别——守门突变影响激酶的非活性状态并使其不稳定——非常重要，因为我们通常希望受体酪氨酸激酶保持在非活性状态。进入活性状态通常是由激素等外部信号决定的，而不是激酶本身。”纽约大学和Simons计算物理化学中心的化学教授，该研究的共同资深作者Yingkai Zhang博士解释道，“但如果守门突变破坏了激酶的稳定，并使其转变为活跃形式，这就可以解释为什么有些癌症复发得更厉害。”

这一发现可能会对其他酪氨酸激酶突变的癌症产生影响，并可能会告诉临床医生如何选择使用哪种一线癌症治疗方法，以及混合药物是否能更有效地防止复发。研究人员总结道：“在FGFR激酶中发现的机制可能适用于其他酪氨酸激酶中的守门突变，以破坏自抑制机制，导致磷酸化活性增强，并增加具有此类突变的患者的临床严重程度。”

他们还在考虑如何将这些发现用于开发新的癌症治疗药物。他们正在探索的一种方法是在激酶中寻找药物可以结合的位置，而不是在疏水袋中，不仅考虑到守门突变的前景，而且考虑到这些囊在大约500种不同类型的人类激酶中看起来如此相似，这限制了药物精确靶向某些激酶的机会。Traaseth说：“目前市场上没有一种激酶药物只针对一种类型的激酶，尽管这是我们的目标。让药物与激酶的不同位点结合，这些位点比疏水袋更多样化，是解决这一挑战的一种方法。”

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