沉浮中的合成生物学三巨头：垄断、焦虑与隐忧

彩云彩2017

火爆是合成生物学最好的代名词。

2010年，自Amyris成为了全球合成生物学领域首家上市公司后，国外合成生物学企业如雨后春笋般，相继上市。
与之相反的是，2010年国内该领域企业身处“冷宫”，几乎未受到资本的宠爱。
直到2020年，凯赛生物荣登科创板，20年磨一剑，打破了国内合成生物学“零上市”的僵局。
今天，我们就站在巨人的肩膀上，回顾一下合成生物学国内三巨头的成功史。


凯赛生物：垄断全国95%长链二元酸

提到合成生物学企业，凯赛生物必定是个绕不开的话题。

凯赛生物成立于2000年，是一家以合成生物学等学科为基础，利用生物制造技术，从事生物基新材料的研发、生产及销售的全产业链公司，主营产品包括：长链二元酸系列、生物基戊二胺以及生物基尼龙。

其中，长链二元酸是凯赛的明星产品，在国内市场占有率达到了95%，在国际市场占有率也接近80%。

它是全球首家、也是目前唯一一家能利用生物法大规模实施长链二元酸产业化技术的企业，打破了国外技术垄断。
长链二元酸，用途十分广泛，既可以作为单体用于合成高性能聚酰胺，也是麝香香料、油漆、涂料、润滑油、增塑剂、新医药和农药等的重要原材料。

2003年之前，我国长链二元酸几乎全部依赖进口。而那时，杜邦已是全球二元酸市场的主导者，拥有2万吨的化学法生产线。但因无法利用生物法实现产业化，杜邦就将其经营二元酸业务的子公司英威达售卖给了科氏集团。
生物法有何魅力？

长链二元酸的制取方法主要分化学法和生物法。与化学法相比，生物法具有成本低、物质转化效率高、污染排放少、生产条件温和等特点。同时化学法工艺有所限制，只能合成DC12月桂二酸，但生物法可以合成长链二元酸（DC11-18）。

“当时化学法的报价是每公斤9美元，而凯赛生物的生物法报价则是每公斤5美元。”多年后，凯赛副总裁臧慧卿说到。

国际巨头都放弃了，凯赛如何破局？

对此，臧慧卿给出答案：合成生物学多学科交叉技术背景和专注生物制造20多年经验积累。

凯赛以石油中的副产物正烷烃为原料，采用微生物发酵的方法生产长链二元酸，显著降低了成本和污染。

在生产过程中污水排放问题，凯赛生物会从生物端，如调控代谢过程，或者通过调控生物基因，给出解决办法，而非简单的污水处理。

2003年，凯赛量产了生物法长链二元酸。2015年，凯赛的生物法产能从2003年的5000吨上升到2万多吨，产能已经足够与化学法产能分庭抗礼。

到了2016年，英威达关闭其在美国的长链二元酸生产线，凯赛最终实现了对化学法长链二元酸的完整替代。

在此经验上，公司陆续开展了生物基戊二胺、生物基聚酰胺的生物法产业化试验，取得圆满成功。

目前，凯赛已具备四大核心技术，即：菌种构建与微生物开发、微生物代谢调控和高效转化技术、分离纯化技术和聚合工艺。

理论技术听起来容易，但实际上大宗化工品产业化仍是难题。

例如，合成生物学鼻祖Amyris也曾经试图设计一种细菌，吃进去甘蔗汁，吐出金合欢烯，再经过化学步骤形成高度可燃的燃料，并梦想“把巴西甘蔗地化为无底的油井”，但最终因转化率低未能达到量产而失败。

世上之事，无十全十美，凯赛生物也不可避免。

尽管凯赛生物的生物制造产品在质量、性能和成本上具备与传统化工产品进行竞争的优势，但是要替代传统能源或传统化工产品原有成熟的市场，仍然面临不小的阻力。

比如，“以塑代钢”替代金属，聚酰胺产品进入集装箱或轨道交通领域应用，原先采用钢铁品种的检测标准就不再适用于生物法复合材料。凯赛生物需要花费大量精力与行业标准制定者进行沟通。


华恒生物：丙氨酸全球占比超60%

华恒生物成立于2005年，是一家从事氨基酸产品的技术研发、生产、销售为一体的高新技术企业。公司主要产品为丙氨酸系列产品，包括：L-丙氨酸、DL-丙氨酸和β-丙氨酸等。

同凯赛一样，华恒能成为头部，有自己的底气。

华恒是全球丙氨酸龙头企业，全球市场占比份额超60%。

丙氨酸应用领域广泛，在日化领域，丙氨酸可以用于生产绿色螯合剂MGDA；在医药领域，丙氨酸可以用于生产维生素B5和B6，以及索非布韦、氧氟沙星、依那普利等众多药物；在食品添加剂领域，丙氨酸可以用于替代蔗糖；在饲料领域，丙氨酸也是重要的添加剂。

然而，早期的丙氨酸生产却有一个致命的弱点。

那就是丙氨酸的原料多为石油产品，原材料不可再生，且成本较高，于企业而言无法座山吃空。

此外，采用化学合成法生产，其生产过程还会对环境有严重的污染，不符合碳中和理念。

对此，华恒利用合成生物学技术，以葡萄糖为原料，借助厌氧菌发酵来生产丙氨酸。在世界范围内首次实现了发酵法生产丙氨酸的产业化，很好地解决了传统技术对不可再生石化原料的依赖问题。

据悉，华恒的工厂位于秦皇岛市，所需葡萄糖来自本地玉米淀粉水解法生产，极其廉价，每吨采购价格约2500-2700元（每斤约1.3元）。

发酵法技术路径不仅绿色环保，相比化学合成法还有价格优势，丙氨酸生产成本下降50%以上。

2019年全球丙氨酸需求约5万吨，华恒生物的产量就达到了2.57万吨，占据全球份额超过一半，是无可置疑的行业龙头企业。

除发酵法外，公司还掌握了酶法生产丙氨酸的技术路线，能够生产手性纯度较高的丙氨酸产品，可满足医药、食品等行业客户对高手性纯度的要求。

华恒的客户名单也是星光熠熠。外国的巴斯夫、味之素、伊藤忠、德之馨等知名企业，国内的诺力昂、天新药业、华中药业、华海药业等多家化工和制药公司，均与公司建立了长期稳定的合作关系。

成也丙氨酸，败也丙氨酸。




据华经产业研究院数据显示，2020年华恒生物主要收入来于L-丙氨酸，共3.62亿元，占比74.18%，远超泛钙酸（7.99%）、β-丙氨酸（7.17%）、DL-丙氨酸（3.28%）等产品。

不难看出，在未来较长一段时间内，丙氨酸系列产品仍然是公司营业收入的主要来源，L-丙氨酸产品仍将保持较高占比，存在产品系列较为单一的风险。

简言之，如果丙氨酸系列产品下游市场发生重大变化，或MGDA等下游相关产品应用不及预期，公司总营业收入中来自于MGDA应用领域的比例超过50%，存在主要产品下游应用领域较为集中的风险。


蓝晶微生物：不仅仅靠PHA

与凯赛和华恒不同的是，蓝晶微生物目前并未上市，但笔者将其纳入龙头，主要是因为其不可估量的潜力。

蓝晶微生物成立于2016年，可以低成本生产全生物合成的生物可降解材料PHA，代替传统的塑料。其独创的蓝水生物技术可以系统性降低PHA的生产成本。

初见蓝晶微生物，是它出类拔萃的融资简历。




据烯牛数据显示，成立7年，蓝晶微生物已完成11轮融资，总金额已超过20亿元。

其中，最为亮眼的便是以两年五次的频率完成了总计达19亿元的B系列融资，刷新了国内一级市场同赛道企业的融资记录。

再探蓝晶微生物，会发现它是全球第三、中国第一家显著降低PHA成本达到可规模化销售的公司。

PHA是什么？

PHA是一种由微生物合成的生物基材料，拥有良好的生物相容性、生物可降解性和塑料的热加工性能，能够广泛应用于再生医学、医疗器械、化妆品等领域。

PHA虽然有着良好的性能，也是可降解材料领域的发展趋势，但其超高的生产成本却成为了规模化生产的“拦路虎”。

由于PHA只能靠微生物合成，而国内外对微生物细胞的基因改造关注又较少，难以在材料的性能和成本上做到两全其美，存在性能不稳定和生产成本高等问题。

据了解，目前PHA市场售价约为5-7万元/吨，与塑料相比，其生产成本几乎是10倍以上。

对此，蓝晶微生物选取了油田土壤中的耐油细菌，在利用合成生物技术对该细菌进行工程化改造后，能稳定合成产出高性能的PHA材料。同时，由于该细菌对生长环境和发酵要求并不高，PHA的生产成本降低了50%。

当然，能成为头部，蓝晶微生物靠的不仅仅只有PHA材料。

除降低PHA生产成本外，蓝晶微生物还利用PHA的生物可降解性，延伸发展了多种下游应用场景，布局了全产业链。

据张浩千透露，目前蓝晶微生物在PHA之外，还有用于缓解焦虑的功能饮料成分和补偿人体常见代谢缺陷的新型功能益生菌等新产品管线，布局在消费品、医疗健康和电子材料等领域，多数管线也都在往全产业链闭环上推进。
从技术到产品再到售卖，全产业链，可以说，蓝晶微生物已经形成了自己的商业模式，即研发创新——规模投产——下游材料合成或销售。

能研发、能落地、能销售，这才是蓝晶微生物的底气。

说在最后：

不难看出，上述三家企业能成为国内合成生物学的龙头，离不开两点：一是成功的选品，二是从实验室到规模化生产。

在未来很长一段时间内，这两点依旧是检验一家合成生物学企业是否能成为头部的重要标准。

参考链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/NRk1bVimw74T4HcnX1VNoQhttps://mp.weixin.qq.com/s/hwQiQKSMmlBVL21kyLoK-ghttps://mp.weixin.qq.com/s/YqqomUtxJPYyf7VRu0sKYg