自闭症研究新进展：“自闭症猴”诞生！

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自闭症，它是一种儿童自我封闭的心理疾病，这些患儿不能像正常的小朋友一样玩耍、戏闹，他们喜欢把自己隐藏在自己的世界里，不愿意与外界多接触。近日，科学家发现，这些猴子表现出与自闭症患者非常相似的行为，包括重复行为、更多的焦虑，最重要的是社交障碍。研究小组正在做这些转基因猴子的脑成像，以确定与类似自闭症行为有关的脑回路的缺陷。
《大西洋月刊》媒体人莎拉·张（Sarah Zhang）深入访问了脑科学研究专家冯国平及其合作者，他们正在研究Shank3缺陷型猴子以试图推进自闭症这一世界难题的研究进展。



1977年，在冯国平的高中里，唯有他被录取了。他进入了医学院。像大多数怀有科研野心的同代人那样，他很快就把目光投向了美国的研究生学习。他表示，当时中国真的落后了30年到50年，没法展开前沿研究。因此在1989年，他离开中国前往纽约布法罗，在那里他第一次看到堆成数英尺的积雪。他在纽约州立大学布法罗分校攻读了遗传学博士学位。
冯国平个子不高，体型瘦削，带有僧侣般的平静，微笑一闪即逝。目前他在麻省理工学院任神经科学讲席教授，他专注于脑部疾病遗传学。他的实验室拥有45名成员，隶属麦戈文脑科学研究所。该研究所成立于2000年，拥有3.5亿美元的捐赠资金，这是该大学有史以来获得的最大规模捐赠。简言之，他的实验室并不缺资金。
现在，冯国平每年都会去中国几次进行他在美国未能开展的研究。今年1月，莎拉·张在深圳采访了他。他从波士顿乘坐了一趟红眼航班，直奔中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT），在那里他与几位研究人员建立了合作关系。该研究所的总部前面立着一块计算机主板的大型金属雕塑，旁边是一个DNA双螺旋结构，前者被视为20世纪的技术代表，后者被许多人认为是21世纪的技术代表。
冯国平曾在深圳先进技术研究院组织了一场研讨会，他还邀请了几位同事作为研讨会发言人，其中包括一名对树鼩感兴趣的麻省理工学院神经科学家。树鼩是一种与灵长类动物有亲属关系的小型哺乳动物，原产于中国南方。冯国平还邀请了匹兹堡大学和纽约州立大学上州医科大学研究成瘾现象的数名神经科学家，他们均出生于中国，像冯国平一样，在80年代和90年代出国寻求机会的年轻科学家行列。现在他们也和冯国平一样，回到中国希望开展一种尖端研究。这种研究在美国太昂贵，太不切实际，伦理上也许过于敏感。
在研讨会上，科学家们提到了在灵长类大脑中使用CRISPR这种强大的基因编辑技术的潜力。第二天，莎拉和冯国平实验室的博士后研究生杨洲（Yang Zhou音译）一同出发，探访了养殖基地。
该养殖基地本身并没有对猴子进行遗传改造，但冯国平意识到，一定数量的猴子使这里成为新基因工程技术的理想试验场所。已有一名中国研究者在该基地展开干细胞研究，因此冯国平和同事们在这里展开研究并不难。
冯国平与该基地之间的合作受到了新基因编辑技术的推动，特别是在生物学研究领域引发热潮的CRISPR技术。CRISPR使用蛋白质作为分子剪刀，让科学家实现了对特定基因的导向目标追踪和禁用。在CRISPR问世前，灵长类动物的基因工程是一个棘手的过程，能够展开的编辑非常有限。很少有研究团队尝试，成功的团队就更少了。而利用CRISPR技术，猴子的基因工程研究几乎和老鼠一样容易。
冯国平在老鼠研究上曾取得一些成就，作为一位极有天赋的年轻遗传学家，他发明了一些促进啮齿动物大脑研究的基因技术。2011年杨洲进入冯国平的麻省理工学院实验室时，冯国平交给他一项任务——利用实验室中培育的突变老鼠研究自闭症。这些老鼠的Shank3基因被破坏或停用。在人类自闭症谱系障碍病例中（包括一些最严重的病例），有1%至2%存在Shank3基因突变。这些患者具有重复性行为以及社交障碍，也可能是重度智力残疾。
Shank3基因被破坏的老鼠表现出与Shank3基因突变人类相似的特征。某些神经元不发达，它们反复地给自己梳毛，有时甚至磨破了皮。
但这些研究结果是否适用于人类？啮齿类动物没有完整的前额皮质，这块大脑区域被认为是人格、决策和更高级认知功能的所在地。而且它们不会像人类那样进行社交。例如，避免眼神接触是人类自闭症的典型特征，然而即使是健康的老鼠，彼此对视也是不可能的。自闭症研究人员越来越怀疑老鼠是否适宜作为研究对象。
为了寻找更适宜的自闭症研究模型，冯国平开始在中国寻找合作者，希望培育出破坏了Shank3基因的猴子。他的目的不是培育出自闭症猴子，而是通过表现出足够症状的猴子来解释引发病症的大脑结构，并测试可以减轻病症的药物。如果他的Shank3研究项目取得成效，冯国平也想在猴子身上研究强迫症和精神分裂症等精神疾病。他告诉我，他的一个密友在大学时患精神分裂症并自杀，他一直无法忘记这个悲剧。大脑怎么会出现这么可怕的错误？这个问题促使他花费三十多年研究脑部疾病，他认为猴子最终可能会帮助他们揭示一些答案。
在麻省理工学院，冯国平的实验室对狨猴展开了基因工程试验。这种猴子非常小，看起来相当怪异。由于体型小，它们的饲养费用较低，但它们是一种相对较新的实验动物，并且在实验室任务中进行培训存在一定难度。因此冯国平也希望研究中国猕猴的Shank3基因。几十年来，科学家们一直对猕猴的社会行为进行研究归类，使猕猴成为研究自闭症等疾病的适宜对象，这类疾病往往影响着人类的社交功能。与狨猴相比，猕猴与人类的关系更密切，它们的大脑能够更好地代表人类大脑。
即使使用CRISPR这样的先进工具，对猕猴进行基因工程改造也并非易事。研究人员首先让雌性猴子服用人类体外受精时用到的激素。然后收集卵子、使其受精，使用细长的玻璃针把CRISPR蛋白质注入到培育的胚胎中。猴子胚胎远比小鼠胚胎敏感，注射物质的PH值或CRISPR蛋白质浓度的微小变化都会影响到猴子胚胎。但只有一些胚胎会产生预期的突变。胚胎植入代孕母体后，只有部分胚胎会存活。需要数十个卵子才能成功培育出一只猴子，所以哪怕只培育几只Shank3缺陷型猴子，也需要大型养殖基地的支持。
第一只Shank3缺陷型猕猴在2015年出生，随后他们又培育了四只，总数达到了五只。为了研究这些猕猴，冯国平现在需乘飞机跨越12个时区。他最初请求在新英格兰灵长类研究中心培育Shank3缺陷型猕猴。该中心位于麻省绍斯伯勒，距离麻省理工学院校园以西仅20英里，地理位置便利。但在2013年，资助方之一哈佛医学院决定关闭该中心。
这一决定震撼了研究界，这被广泛视为美国对灵长类动物研究兴趣减弱的一个迹象。美国等一些国家灵长类动物中心是艾滋病、寨卡、埃博拉等疾病的重要研究地，也受到了公众的密切关注。
麻省理工学院神经科学家迈克尔·哈拉萨（Michael Halassa）曾在冯国平的研讨会上发言。在深圳时，他告诉莎拉，他们自己搞砸了。另一位发言人姚卫东（Wei-Dong Yao）插话说，仅仅两年后，CRISPR就引发了对灵长类动物研究兴趣的新浪潮。在新英格兰灵长类研究中心关闭之前，姚卫东是那里的研究人员之一。现在他在纽约州立大学上州医科大学创立了一个研究基因工程老鼠和人类干细胞的实验室。
美国科学家担心美国在灵长类动物研究上落后于中国。宾夕法尼亚大学研究灵长类动物的脑科学家迈克尔·普拉特（Michael Platt）表示，我有两大担心。美国并没有对这些（灵长类）动物模型投入巨资，我们将无法拥有中国科学家所享有的机会。第二，我们可能失去灵长类神经科学的人才基础和专业知识。
与此同时，中国正把自己打造为灵长类研究的国际枢纽。中国不仅拥有大量的猴子，而且拥有大量的猴子繁殖专家，他们可以展开精妙的实验来修改猴子的基因组。



中国正努力在科学领域发力，提高名望。过去数年，在昆明、上海和广州，科学家们培育出的猴子因基因改造而表现出帕金森病、杜氏肌萎缩症、孤独症等症状。在中国，培育出Shank3缺陷型猴子的并非只有冯国平的团队。另一个团队也取得了同样的成果，该团队主要由埃默里大学的研究人员和中国科学家构成。
在中国期间，莎拉还遇到了离开加州大学伯克利分校担任上海神经科学研究所所长的蒲慕明（Mu-Ming Poo）。几天后，该研究所的科学家们将向全世界宣布他们成功克隆了猴子中中和华华。蒲慕明对这一突破激动不已。他表示，通过克隆技术，研究者们可以更快速地培育出一批经遗传工程改造过的相同猴子，而不是一次培育一只猴子。通过猴子研究疾病模型的一个主要挑战就是培育出数量足够的猴子。蒲慕明设想着通过上海的某个研究枢纽把全球的灵长类研究者吸引过来。
最近对科学的投资吸引了中国的研究生和博士后从西方归国，他们也带回了西方标准。与美国研究人员的合作，如冯国平和德西蒙在深圳先进技术研究院的合作，也向中国研究机构引入了西方标准，甚至会高于西方标准。
猕猴对面孔的敏感度是冯国平想要研究灵长类动物的原因之一。当一只普通猴子看到一张咄咄逼人的猴脸照片时，它会瞪回去。它对中性面孔关注较少，并会完全忽视了恭顺的面孔。如果Shank3缺陷型猴子无法获得这些社交线索，就像一些自闭症患者无法识别其他人的面部表情那样，那么这表明灵长类动物确实是自闭症的合适模型。为此，冯国平在深圳的合作者也正在用核磁共振成像和脑电图技术研究猴子的大脑，希望弄清楚基因突变如何改变大脑结构。
一些专家说，猴子可以帮助科学家更好地了解自闭症患者的大脑如何运转，以及脑深部刺激、基因疗法和药物的作用。而且，由于猴子的生命周期比老鼠要长，实验猴可以为研究人员提供从其幼年观察自闭症发展的更好机会。