光遗传学可否发展为无药物治疗方法？

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光遗传学可否发展为无药物治疗方法？
                               
                               


图注：点亮。（图片来源：Brain by Shutterstock）

一个激光控制的大脑或一颗随着迪斯科灯光节奏跳动的心脏，听起来更像是一些科幻小说所描绘的生动画面。但其实科学家们正致力于对这类技术的研究，这些研究成果可能能使我们做到这些，此后这类技术就可以被应用到对无药物治疗方法的开发当中了。
这就是正在发展的光遗传学，在这门学科当中，蛋白质会响应于光脉冲照射，改变它们自身的形状，从而能够被用来控制活体动物体内细胞的电活动。
对光遗传学工具的研究已经开展得比较广泛和深入了。视紫红质通道蛋白（Channelrhodopsins）是一种在海藻内发现的光感受器，它能够对蓝光产生反应，通过让正电荷进入细胞内使细胞产生兴奋。盐细菌视紫红质（Halorhodopsins）是从极端微生物（在极端条件下生存的细菌，在这里的极端条件特指盐碱地）中分离出来的，它在响应黄光光照后让负电荷进入细胞，使兴奋细胞的兴奋性降低。古细菌视紫红质（Archeorhodopsins）是从另一种极端微生物中提取出来的，也使用类似的机制来使细胞兴奋性降低，而它是通过响应黄光光照来将正电荷泵出细胞外的。
通过对人类神经递质受体和这些细菌光感受器结构域的拆分和重组，我们也可以在实验室里创造出更复杂的“机器”，如“光控开关”（Hylighter），它会在受到一种颜色光照的时候抑制神经元的活动，直到它被第二种颜色的光照射之后才会停止。


图注：使用蓝光和黄光来操纵。（图片来源：Lights by Shutterstock.）

理论上讲，这意味着通过组合蓝色和黄色光脉冲，神经元和肌肉可以在极短的时间间隔（千分之一秒）内按照一定的顺序被打开和关闭。最终由此可以发展成为一种治疗方法，可以在不服用药物和冒长期用药带来的风险的情况下就能“救治”这些可兴奋细胞。

跳舞的苍蝇和光导鱼
科学家们已经开始利用这项技术，来增加我们对一些决定行为的神经环路的了解，在这方面还是获得了一些很卓著的成果的，比如得到了随光起舞的苍蝇，和能被光束引导转圈的鱼。
最近有两项比较前沿的研究，使光照引发的电刺激作为临床疗法变成了可能。波恩大学（University of Bonn）的研究人员做了一项研究，人工改造了特定动物的心脏细胞，使其能够表达视紫红质通道蛋白，来看看能否通过应用光刺激控制动物的心脏跳动。 通过对视紫红质通道蛋白和盐细菌视紫红质的组合，另一队研究人员则“接管了”斑马鱼的心脏起搏细胞，覆盖了其本来具有的自然跳动节律，直到关闭光照，这种作用才会终止。



图注：我在哪儿？（图片来源：Mouse by Shutterstock.）

在诺贝尔奖得主利根川进（Susumu Tonegawa）的实验室里，他们发现，在患了阿尔茨海默症的老鼠中，本来记不起来的事情，可以通过用光遗传学刺激大脑的记忆形成中心而被回想起来。通过用光脉冲照射表达视紫红质通道蛋白的细胞，可以使其兴奋性升高，从而起到帮助这些神经元“提高功率”作用，使其保持活跃连接，进而帮助被试对象找回对过去事件的记忆。
这一令人吃惊的结果表明，老年痴呆症患者很可能一直能够形成新的记忆，而我们只需要帮他们保持记忆细胞所形成的弱连接。虽然这不能够阻止阿尔茨海默症患者对已有记忆的遗忘，但可能能延长他们对记忆的保留时间。

实际应用
利根川进的研究内容是，在给小鼠一个短时间电击的同时也给了它们一定的声音刺激，在这之后看看小鼠是如何回想起它们听到的声音的，而这个声音对于阿尔茨海默症的老鼠来说一般是不记得的。在激活大脑中建立这些记忆的区域内的细胞（通过刺激细胞上视紫红质通道蛋白的电活动）后，这些区域内的神经元会被辅助形成适当的连接，从而维持了这种记忆。利根川进的工作主要集中在科学家们了解得比较清楚的系统——当不愉快的事情发生时我们作出反抗或逃跑行为的反射系统。
但我们还不了解大脑中更细节的神经通路，而这可能是阿尔茨海默症患者和他们的家属更感兴趣的：大脑每天控制我们执行一些细小任务的机制是怎样的，对我们所爱的人的面孔或我们车钥匙位置的记忆是如何形成的。光遗传学和我们对这些稍纵即逝的记忆储存在哪里的认识是一样重要的。
而这些干预也不是急救医学的内容。例如，为了帮助一颗受伤的心脏或健忘的大脑，我们需要知道，病人的细胞是否足够健康并仍然能起作用，还是它们已经受到过大的损伤，以至于我们无法再对其细胞间的连接进行适当整合，在这种情况下再刺激它们也是毫无用处的。
在这种情况下，我们可以考虑在实验室里把细胞（如患者自身的干细胞）转变成心肌细胞或神经元。（这在一些实验室里已经能够办得到）。如果可以使这些“替身”细胞表达视紫红质通道蛋白，它们就可以被注射到病人的受损组织中，（在有光控制的情况下）替代原始受损组织行使功能。
然而，这带来了一系列与组织替代疗法相关的困难，就比如干细胞疗法当中的困难：如何将干细胞整合到现有的组织中，如何阻止它们在并不需要的地方整合，以及在大脑中，如何将它们整合到正确的网络当中。
因为即使可兴奋细胞状况良好到仍能进行电信号传导，而且在我们只需要使用光遗传学把细胞电信号放大的情况下，我们仍然需要把与光遗传相关的编码基因放入到正确的细胞中。我们还需要找到一种方法来照亮细胞（或许我们将不得不戴上光纤起搏器）并且针对每一位患者来微调我们的光刺激强度。
对于慢性疾病，这些努力都是值得的，但是在此过程中时间和专业知识的投入将是相当大的，而且即使随着技术的进步也不太可能有跨越式的进展。很显然，我们还有很长的路要走，不过我们还是可能让我们的大脑随着光照翩翩起舞的。


（翻译：赵倩茹；审校：傅斓）

原文来源：https://theconversation.com/exciting-cells-and-controlling-heartbeats-could-optogenetics-create-drug-free-treatments-56539