生命初始密码：__NA

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生命初始密码：__NA是怎么回事，是真的吗？2021年04月22日是本文发布时间是这个时间。下面一起来看看到底怎么回事吧。
                                生命初始密码：__NA
                               
                                大约40亿年前，一个大分子神奇地获得了自我复制的能力，由此演化出地球上最早的生命。
                               
                               


图片来源：pixabay

大约40亿年前，地球上最伟大的演化正在悄无声息地进行着：一个大分子神奇地获得了自我复制的能力，由此演化出地球上最早的生命。这个神奇的大分子究竟是什么？此前的研究提出了包括DNA、RNA在内的一系列猜想。而最近，一项发表在《自然·通讯》的研究提出了全新的观点：答案可能不是DNA，也不是RNA，而是一类核酸类似物——XNA。

撰文 | 洪艺瑞
审校 | 吴非


生命从何而来

就像工厂一样，我们的细胞内也存在着一条生产流水线。被称为脱氧核糖核酸（DNA）的分子，通过转录将遗传信息传递给核糖核酸（RNA），然后RNA通过翻译合成蛋白质。这套细胞内的流水线，我们称之为“中心法则”。


中心法则示意图。（图片来源：BioNinja）

自1957年提出以来，中心法则在科学家的努力下被不断完善。其中，对中心法则最重要的一条修改，源自逆转录酶的发现。1970年，两个独立的研究团队几乎同时发现了RNA肿瘤病毒中存在一种酶（蛋白质），这种酶能够以RNA作为模板，合成DNA。这个发现令人震惊，它不仅证明了RNA中的信息可以逆向流入DNA中，也向我们提出了一个“鸡生蛋”的问题：DNA和RNA，谁首先出现，谁才是生命的源头呢？

这个问题的答案似乎显而易见。如今地球上的生物在外形和生活环境上都迥然不同，但它们却有一个共同之处——将DNA作为遗传物质，一代代地生存、繁衍与演化。即使是已知的地球上的最早生命，35亿年前的蓝藻也凭借着DNA中携带的信息，进行光合作用，为地球上氧气的聚集创造了条件。DNA是生命之源，似乎毋庸置疑。

但这一假说存在一个致命缺陷。那就是DNA除了携带遗传信息之外，没有任何催化化学反应的功能。失去了蛋白质的辅助，DNA甚至无法进行复制，代代相传更是不可能。而蛋白质和DNA两种大分子聚合物在地球早期同时出现的概率，更是小得可怜。


“RNA世界”假说

作为DNA和蛋白质之间传递信息的桥梁，RNA引起了科学家的注意。早在1962年，美国生物学家亚历山大·里奇（Alexander Rich）就提出，RNA或许可以同时履行DNA和蛋白质的功能，即携带遗传信息和催化化学反应。但在当时，具有酶性质的RNA还尚未被发现。直到20年后，科学家在四膜虫中发现了可以实现自剪接的RNA分子，才证明了RNA可以催化化学反应。因此，RNA分子具备了作为生命起点的可能性。1986年，分子生物学家沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）将这一假说正式命名为“RNA世界”假说。

支持“RNA世界”假说的最有力的证据是核糖体的存在。核糖体是细胞中合成蛋白质的工厂，在几乎所有细胞中广泛存在。核糖体中合成蛋白质的活性位点由RNA组成，而蛋白质仅在RNA内核外起着结构支撑的作用。因此，许多科学家都将核糖体视作RNA世界的遗迹。或许正如弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1968年所预测的那样：“原始的核糖体可能完全由RNA组成。”

此外，也有其他研究为“RNA世界”假说提供佐证。例如，要支持生命，就需要RNA能够进行自我复制。今年3月，发表在《科学》杂志上的一项研究，向证明这一点迈出了重要一步。来自加拿大西蒙弗雷泽大学的研究团队通过实验室体外进化技术，筛选出一种RNA聚合酶。它能以一条RNA为模板，合成另一条RNA链，从而实现以RNA为遗传物质的复制和转录。研究人员表示，“我们的这项发现表明，在地球早期也可能存在相似的RNA酶，能够执行如此复杂的功能。”

然而，RNA酶也恰恰是“RNA世界”假说的缺陷之一。“如果有人接受了‘RNA世界’假说，他们将陷入另一个两难境地，”斯克利普斯研究所的生物学家拉迈克尔·罗伯逊（Michael Robertson）和杰拉尔德·乔伊斯（Gerald Joyce）指出，“如果没有演化的作用，能够催化RNA聚合反应的RNA酶不可能出现；但如果一开始没有RNA酶的话，也不存在生存优势，演化也无从谈起。”他们表示，一种可能的解释是，在地球早期RNA能够自发进行复制，不需要酶的作用；另一种可能则是，在RNA之前或许还存在其他遗传物质，“如果有研究者认为RNA不是最早的遗传物质，他不仅需要证明地球早期条件可以支持另一种信息载体的存在，还要证明这种信息载体可以在没有酶的条件下，进行自主复制。”


XNA世界

近日，发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的一篇研究，向解决罗伯逊和乔伊斯提出的问题迈出了重要一步。来自日本名古屋大学的生物工程学家，同时也是该研究的第一作者村山惠司（Keiji Murayama）表示，“在RNA世界前，可能还存在一个异核酸（xeno nucleic acid，XNA）世界。与RNA不同，XNA分子可能不需要酶催化就能够进行自主复制。”

村山提到的XNA是一类核酸类似物的统称。一般来讲，组成核酸的核苷酸包括了糖类、碱基和磷酸基团三部分。而DNA、RNA和XNA只在糖类组成上有所不同：DNA和RNA中的糖分子分别为脱氧核糖和核糖，而由其他糖组成的核酸类似物则统称为XNA。

关于XNA的最初设想，是将其用于制造合成生命。但随着科学家在实验室中制造出越来越多的XNA，他们注意到一些XNA不仅结构上比RNA更加简单，同时也能够进行复制，并且还能与RNA进行配对。因此有人提出了一个大胆的设想：XNA有可能先于RNA出现，是地球上最早的生命遗传物质。

莱斯利·奥格尔（Leslie Orgel）是一位研究生命起源的英国化学家，他曾表示：“我们很难理解组成RNA的单体——β-核苷酸，在地球早期环境中是如何形成的。因此许多讨论都强调了寻找比RNA更简单的遗传信息载体的重要性。这里的‘简单’不是指结构上更简单，而是指在地球早期环境中更容易合成。”

这促使科学家开始寻找其他合成简单，并且能够携带遗传信息的核酸类似物。此次最新研究的主角就是其中的一种。这种名为非环形L-苏氨醇核酸（L-aTNA）的XNA分子能够与自身以及DNA、RNA形成稳定的双螺旋结构。由于L-aTNA是非环状结构，因此相较于含有环状结构的RNA来说更容易合成。


DNA、RNA与L-aTNA的结构示意图（图片来源：村山惠司）

正如罗伯逊和乔伊斯所指出的，要证明L-aTNA有可能先于RNA出现，需要证明它可以在没有酶的条件下进行自主复制。这意味着，需要利用化学反应在两个L-aTNA单体分子之间形成磷酯键，从而将两个分子连接起来。此前研究表明，一种叫做N-氰基咪唑（N-cyanoimidazole，CNIm）的缩合剂能够促使磷酸基团和邻近的羟基形成磷酯键。之前也有研究利用N-氰基咪唑成功地合成了不同的DNA分子结构。村山和同事认为，考虑到L-aTNA与DNA在结构上的相似性，N-氰基咪唑应该也能够介导L-aTNA间磷酯键的形成。

为了验证这个猜想，研究人员将两条L-aTNA短链与一条序列互补的L-aTNA长链混合在一起，并向其中加入了少量N-氰基咪唑，以及催化反应进行的二价锰离子，然后放置在4?C下进行反应。结果发现，两条L-aTNA短链能够以长链为模板互相连接，在4小时内，连接效率达到了95%。


图片来源：研究论文

但DNA和RNA的复制，并不只是两条短链的简单连接，而是需要以长链为模板，连续连接多条短链。最终，利用碱基互补原理，形成一条长链。为了探究L-aTNA是否能在无酶条件下实现这一点，研究人员首先合成了2~5个核苷酸长度的序列随机的L-aTNA片段，然后将这些片段与引物、模板链混合，最终在2个小时内成功合成了16个核苷酸长度的L-aTNA，转换效率达到90%。村山表示：“据我们所知，这是首次在无酶条件下，让随机的非环状XNA片段之间形成磷酯键，并按照模板进行延伸。”

如果L-aTNA的确是比RNA更古老的遗传物质，那么基于L-aTNA的原始生物，是如何转变为以RNA为遗传物质的？最新研究表明，这可能与混合核酸分子的形成有关。村山及其同事发现L-aTNA能够以DNA和RNA作为模板进行延伸。“我们的数据显示，L-aTNA可能先于RNA出现。因为在N-氰基咪唑存在时，L-aTNA可以将现存的两种核酸作为模板；反之，DNA也可以将L-aTNA作为模板进行延伸，”研究报告进一步指出，“这表明L-aTNA与这两种核酸分子之间可以进行信息传递。”由于此项研究中使用的L-aTNA是在实验室中合成得到的，接下来研究团队准备进一步探究，L-aTNA是否能够在地球早期环境中合成。

事实上，关于地球上最早生命遗传物质的讨论，远不止于DNA、RNA和L-aTNA，还有更多你或许从未听说过的XNA分子，例如GNA、HNA、PNA。东京工业大学地球生命科学研究所的研究团队曾通过计算机模拟，生成了近150万种核酸类似物。论文的第一作者，地球生命研究所副教授吉姆·克利夫斯（Jim Cleaves）表示：“现代生物世界存在DNA和RNA两种核酸，或许还存在20~30个能结合核酸的核酸类似物。我们想知道是否还存在更多的类似物，但搜索出的数目之多，远超我们的想象。”

对于我们来说，这些不同的核酸或许只是不同字母的排列组合。但事实上，它们中蕴含着地球早期生命的关键信息。透过它们，我们得以窥见一场最伟大的演化：约40亿年前的地球上，小分子物质如何成为大分子物质，而这些大分子又如何获得“智慧”，自我繁殖，创造出地球上第一个生命。

原始论文：
Murayama K, Okita H, Kuriki T, et al. Nonenzymatic polymerase-like template-directed synthesis of acyclic l-threoninol nucleic acid[J]. Nature communications, 2021, 12(1): 1-9.

参考链接：
Cojocaru R, Unrau P J. Processive RNA polymerization and promoter recognition in an RNA World[J]. Science, 2021, 371(6535): 1225-1232.