中国科学家揭开生命信息载体结构奥秘

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　61年前的今天(1953年4月25日)，英国剑桥大学卡文迪许实验室的沃森和克里克在英国Nature杂志上发表了一篇划时代的论文，向世界宣告他们发现了DNA的双螺旋结构，揭开了遗传信息如何传递这个“生命之谜”。这个发现使生命科学的研究深入到分子层次，开启了现代分子生物学时代，成为20世纪最伟大的科学发现之一。
　　人的基因组含有大概30亿对碱基。如果把这些碱基对集中到一根DNA“绳子”上，它的长度大概是2米。2米长的DNA要安放在直径只有几个微米的细胞核里，必须以某种方式凝缩起来。
　　在现代生物学的教科书里，这个过程是分四步完成的，这四个过程对应着四个结构：第一级结构是核小体，它是DNA双螺旋“绳子”缠绕在组蛋白上而形成的；第二级结构是核小体进一步螺旋化形成30nm螺线管，这里6个核小体组成一圈形成中空结构的管状螺旋体，即30nm染色质纤维；第三级结构是由螺线管再进一步螺旋化成为直径为0.4微米的筒状体，也称为超螺旋体；第四级结构就是可以在显微镜下看到的染色体，它是由超螺旋体进一步折叠盘绕成的。
　　通过以上四步，DNA的长度被凝缩了8400倍左右。以上关于DNA的凝缩模型是目前科学界关于DNA、染色质和染色体组成的基本认识，也是现代生命科学教科书的经典内容。
　　由于缺乏一个系统性的、合适的研究手段和体系，目前对于30nm染色质纤维这一超大分子复合体的组装和调控机理的研究还十分有限，对于它的精细结构组成也具有很大争议。近30多年来，30nm染色质纤维高级结构研究一直是现代分子生物学领域面临的最大挑战之一。
　　
     
  
        2014年4月25日(DNA双螺旋结构发现61周年纪念日)，国际顶尖研究杂志Science上以长幅研究论文(Research Article)形式报道了来自中国科学院生物物理研究所一项关于30nm染色质高级结构解析的重大成果。
　　中科院生物物理所长期从事冷冻电镜三维结构研究的朱平研究员和长期从事30nm染色质及表观遗传调控研究的李国红研究员通过多年的紧密合作和不懈努力，发挥各自专长和优势，成功建立了一套染色质体外重建和结构分析平台，利用一种冷冻电镜单颗粒三维重构技术在国际上率先解析了30nm染色质的高清晰三维结构，在破解“生命信息”的载体——30nm染色质——的高级结构研究中取得了重要突破。
　　该结构揭示了30nm染色质纤维以4个核小体为结构单元；各单元之间通过相互扭曲折叠形成一个左手双螺旋高级结构。同时，该研究也首次明确了连接组蛋白H1在30nm染色质纤维形成过程中的重要作用。
　　本研究论文的评审人评论说，“30nm染色质结构是最基本的分子生物学问题之一，困扰了研究人员30余年”，该结果是“目前为止解析的最有挑战性的结构之一”，“在理解染色质如何装配这个问题上迈出了重要的一步”。
　　高等生物的遗传信息储存在染色体的DNA中，每一个体具有200多种不同细胞，这些细胞都是从单个受精卵细胞发育分化而来的，具有相同的遗传信息，但是他们的形态和生理功能却大相径庭。研究表明，生命体通过调控细胞核内染色质结构(特别是30nm染色质高级结构)的动态变化来有选择性地进行基因的激活和沉默，从而控制细胞自我维持或定向分化，决定细胞的组织特异性和细胞命运，进而形成复杂的组织、器官和个体。因此，研究染色质的高级结构及其调控机制对于理解细胞增殖、发育及分化过程中一些重要基因的表达差异及表观遗传学调控机理具有十分重大的意义。
     
  
        
　　本研究工作是中科院生物物理研究所朱平研究组、李国红研究组、许瑞明研究组长期合作获得的重要成果，得到了科技部973计划，国家自然科学基金委重大研究计划项目和重点项目以及中科院战略性先导科技专项(B类)等的资助。
　　


30nm染色质左手双螺旋结构模型
　　背景：
　　1953年4月25日，英国剑桥大学卡文迪许实验室的沃森(James Dewey Watson，1928-)和克里克(Francis Harry Compton Crick，1916-2004)在英国Nature杂志上发表了一篇划时代的论文，向世界宣告他们发现了DNA的双螺旋结构，从而开启了现代分子生物学时代，成为20世纪最伟大的科学发现之一。他们也因为这项开创性的研究与威尔金森分享了1962年的诺贝尔生理学或医学奖。
　　然而，任何有关DNA的生命活动(包括基因转录、DNA复制、修复和重组等)都是在由DNA与其所缠绕的组蛋白组装形成的染色质这个结构平台上进行的。近30来，染色质的三维结构研究一直是现代分子生物学领域面临的最大的挑战之一。
　　最近，中国科学院生物物理研究所的科学家经过多年的不懈努力，在国际上首次解析了30nm染色质纤维的高分辨率冷冻电镜结构，提出了一种全新的染色质纤维的左手双螺旋结构模型，在破译“生命信息”建立和调控的分子机理研究中取得了重大突破。
　　2014年4月25日(与DNA双螺旋结构的发现同一天)，该成果在国际顶尖杂志Science上以长幅研究论文(Research Article)报道。
　　1、DNA右手双螺旋结构
　　脱氧核糖核酸(DNA)是全部具有细胞结构的生物遗传信息的载体。这个重要的的分子中储存了生物体用来构建细胞的各种组件的“蓝图”。对于DNA的研究可以追溯到19世纪。1868年，瑞士医生米歇尔(Friedrich Miescher, 1844-1895)以外科手术绷带上的脓中分离出的白细胞为材料，发现了白细胞的细胞核中存在一种能在弱酸性溶液中析出而在弱碱性溶液中溶解的白色丝状物质，他把它命名为“核素(nuclein)”。这就是后来被人们所熟知的DNA。
     
  
        
　　他还通过燃烧实验证明核素中存在大量的有机磷元素。此外，他还发现很多其他的细胞组织中，如肾细胞、肝细胞中也都可以提取到这种物质。因为这种物质是从细胞核中提取的，而且具有酸性，因此人们又称它为“核酸” 。
　　对于核酸组分和结构的研究到了二十世纪才取得比较大的进展。德国生化学家柯塞尔(Albrecht Kossel，1853-1927)的研究搞清楚了核酸是由五种不同的碱基(腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U))及核糖、磷酸组成。柯塞尔因对细胞核化学组分的研究获得了1910年的诺贝尔生理学医学奖。1929年，俄裔生化学家利文(Phoebus Levene，1869-1940)又确定了核酸其实有两种，一种是脱氧核糖核酸(DNA)，另一种是核糖核酸(RNA)。
　　到了1944年，埃弗雷、麦克利奥特及麦克卡蒂(Oswald T、Avery, Colin MacLeod 与 Maclyn McCarty)通过肺炎双球菌的体外转化实验终于证明了DNA，而非蛋白质，才是遗传信息的物质载体。接下来，研究界的目光立刻投向了对DNA结构的研究。
　　1951年，奥地利生化学家查戈夫(Erwin Chargaff，1905-2002)提出了著名的“查戈夫规则”，即几乎所有类型的DNA，不管是来自哪种生物或组织细胞， 其中的腺嘌呤与胸腺嘧啶数量几乎完全一样，鸟嘌呤与胞嘧啶的数量也是一样。这个规则的提出也为揭示DNA的结构铺平了道路。
　　1953年4月25日，受到了富兰克林 (Rosalind Elsie Franklin，1920-1958)DNA 晶体X-射线衍射照片的启发，英国剑桥大学卡文迪许实验室的沃森(James Dewey Watson，1928-)和克里克(Francis Harry Compton Crick，1916-2004)在英国《Nature》杂志上发表了一篇划时代的论文，向世界宣告他们发现了DNA的双螺旋结构。
     
  
        
　　接着他们又在5月30日出版的《Nature》杂志上发表了一篇题为“DNA的遗传学意义”的文章。他们也因为这项开创性的研究与威尔金森分享了1962年的诺贝尔生理学或医学奖。
　　DNA双螺旋模型显示DNA中四种碱基排列在双螺旋的内部，并以A-T、C-G的方式配对；脱氧核糖和磷酸基团排列在外部，通过磷酸二酯键交替连接起来。两条主链以麻花状绕同一螺旋轴以右手方向盘旋形成方向相反的双螺旋。由于两条主链上配对的碱基并不在一个平面上而是有一定的交角，因此在双螺旋表面形成了由大沟和小沟组成的两种凹陷。DNA双螺旋的直径2nm，沿螺旋轴上升一圈有10对碱基；螺距为3.4nm，相邻碱基对平面的间距为0.34nm。
　　双螺旋结构显示出DNA分子在细胞分裂时能够以自我复制的方式将核苷酸序列中的信息完整的传递给子代分子，解释了生物体要繁衍后代，物种要保持稳定，细胞内必须具有维持遗传稳定性的机制。DNA双螺旋结构也为人们提供了对DNA分子进行人工操作的结构基础。自此，生命科学进入了分子生物学时代，在其后的几十年中，以基因工程为代表的一系列分子生物学技术极大地改变了我们的日常生活。