一种病毒，却能让口腔和生殖道都出现癌症

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一种病毒，却能让口腔和生殖道都出现癌症是怎么回事，是真的吗？2020年08月17日是本文发布时间是这个时间。下面一起来看看到底怎么回事吧。
                                一种病毒，却能让口腔和生殖道都出现癌症
                               
                                每年可能引发了美国数万例咽喉癌的人乳头瘤病毒是一种常见的病原体，几乎每个人都会在人生的某个阶段感染这种病毒。
                               
                               



撰文丨梅甘·斯库代拉里（Megan Scudellari）
翻译丨戴晓橙

1998 年一个阳光灿烂的日子，毛拉·吉利森（Maura Gillison）正走在美国约翰斯·霍普金斯大学的校园里思索着一种病毒。这时，年轻的肿瘤学家遇到了大学癌症中心的主任。主任友好地问起了她最近的研究工作。吉利森告诉他，自己发现的一些早期证据表明，人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）每年可能引发了美国数万例咽喉癌。人乳头瘤病毒是一种常见的病原体，几乎每个人都会在人生的某个阶段感染这种病毒。听了她的讲述，这位资深科学家直直盯着吉利森，没有说一句话。吉利森后来回忆道：“那一刻是我第一次发觉有人对我的研究感兴趣，第一次意识到我的研究是有潜在意义的。”

吉利森知道，自己需要大量证据才能支持这样的论断。在此之前，人们认为 HPV只会导致宫颈癌和一小部分生殖器癌。因此，吉利森在普通人群中抽取癌症患者和健康个体进行比较，开始了一项谨慎的研究。她在 7 年多的时 间里招募了300名受试者，收集他们的组织样本。在收集样本的过程中，吉利森一次都没有看过这些数据。“我做研究的原则，是等所有数据都收集完毕后再一次性进行分析，”吉利森有多仔细，就有多固执，“我只看数据说话，数据出来之前，其他的我一概不想知道。”


头颈癌的发病率（紫色）已经上升，预计还会升得更高。由人乳头瘤病毒（HPV）引起的头颈癌病例数（黄色）亦在上升。同时，由于筛查的作用，宫颈癌的发病率（红色，几乎全由HPV引起）则下降了。

直到 2005 年，吉利森才终于和一名博士生一起坐下来分析这些数据。不到一个小时，计算机屏幕上就给出了他们多年辛劳的结果：头颈癌患者口腔和咽喉感染 HPV 的概率，是健康个体的 15 倍。吉利森早期的一些研究曾揭示了 HPV 如何将自身 DNA 整合进咽喉细胞的细胞核，从而产生致癌蛋白，而这一统计支撑了上述结果。吉利森兴奋地从椅子上蹦了起来，“两者之间的关联大得不可思议，我意识到，这正是无可辩驳的有力证据”。

自那时起，吉利森和许多其他相关研究人员收集了大量证据，证明 HPV 是相当一部分头颈癌的致病原，并且，这些 HPV 检测呈阳性的癌症患者数量正在上升。在匹兹堡大学癌症研究所头颈外科主任罗伯特·费里斯（Robert Ferris）看来，吉利森的成果是这一领域的“颠覆性发现”。现在，医学界正在努力理解这些发现背后的意义。

目前，临床上还没有一个良好手段，能筛查出 HPV 引起的头颈癌，而且，尽管有证据表明，HPV 疫苗可预防所有成人的头颈癌，但商用 HPV 疫苗仍然主要面向 26岁以下的年轻人（确切来说，是没有性生活的人）。此外，如果 HPV 能够进入口腔和咽喉粘膜，它们又会在哪里停下前进的脚步呢？一些研究暗示，HPV 甚至也是肺癌等一些更常见癌症的风险因素。

吉利森说，对于 HPV 如何引发癌症、如何可以最好地预防和治疗这些癌症，当下的研究人员和临床医生需要有更多的了解。尽管吉利森的门诊挤满了因 HPV 致病的头颈癌患者，但她仍然苦恼地说：“虽然我在各种公共场合和媒体上不断地讲 HPV 能引起头颈癌，但令我惊讶的是，当年似乎还是没人听说过这件事。”


新的威胁

美国麻省总医院头颈分子肿瘤学研究部的负责人詹姆斯·罗科（James Rocco），依然记得预示着变化发生的一些最初征兆。直到20世纪90年代末，人们还将大部分发生在咽喉背侧（即口咽部）的癌症归咎于酒精和烟草。那时，罗科的大部分患者都是有 30 年以上的吸烟和饮酒史、年约 50 左右的男性。

然而后来，诊室里出现了40岁的马拉松运动员和另一些不断增加、原本相当健康的患者。并且，这些患者接受化疗和放疗后的生存率，似乎比其他的头颈癌患者更高。实验室也出现了一些不寻常的结果。这些相对“健康”的病人的活检结果显示，与之前的癌症病灶相比，这些癌细胞的发生位置也略有不同。以往的病灶常发生在扁桃体表面，而这些则肇始于扁桃体隐窝深处。

此外，突变 p53 蛋白曾被视作口咽癌的标记，然而有越来越多的这类癌细胞却没有突变 p53 蛋白。罗科回忆说：“我们懵懵懂懂地意识到，自己面对的东西发生了变化。”吉利森对这一问题的追寻，源于1996年与一位同事的偶然聊天。基尔蒂·沙哈（Keerti Shah）是约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的分子微生物学家，一天，他和吉利森一起走在校园里，他告诉她，芬兰人从一个口咽癌的细胞系中发现了HPV。这是个案吗？还是样本被 HPV 污染了？抑或是像沙哈猜测的那样，HPV 能够引发某些头颈癌？


着色的人乳头瘤病毒透射电镜显微图

吉利森立刻回到办公室查阅文献。她开始分析约翰·霍普金斯大学头颈癌中心的样本，发现其中约 25% 呈HPV阳性。她用很多不同的检测方法，确保了这些阳性结果并非由实验室污染所引起。吉利森对早、中、晚期的肿瘤样本都进行了研究，她发现，HPV 不仅仅是“存在”而已，它已将自身的 DNA 插进肿瘤细胞，并产生了两种具有强致癌性的原癌蛋白，而这正是 HPV“元凶”身份的一个预示。吉利森亦为 HPV 阳性患者建档，研究癌症的临床特征，鉴定出 HPV 阴性患者肿瘤中没有的分子生物标记。她一头扑在这个项目上，一连18 个月没有休息一天。

2000 年，吉利森、沙哈和同事发表了他们的成果。他们提出，HPV阳性的口咽癌有别于其他口咽癌，这类肿瘤发生于扁桃体的隐窝深处，其细胞核中含有HPV的 DNA，而邻近的正常细胞中则没有 HPV 的 DNA。与HPV阴性的肿瘤相比，该类型的肿瘤鲜有 p53 突变，与吸烟、饮酒的关联性也更小，患者的存活率更高。

不过，很多肿瘤学家对此表示怀疑。有人认为，HPV 仅仅是种“过客病毒”（passenger virus），或是干脆只是污染带来的。另一些人认为，HPV 也许只是头颈癌众多风险因素中的一个，而不是致病之因。其他的风险因素包括了饮酒和吸烟，当这些风险因素凑到一起，癌症便会发生。2007 年，吉利森发表 了她历时 7 年的人群调查研究。结果显示，口腔HPV感染与口咽癌存在关联。第二年，她发表的又一项研究结果显示，HPV 阳性的口咽癌的风险因素，与 HPV 阴性截然不同前一种患者往往有多位口交性伴侣，但与吸烟、饮酒并没有统计学关联。

相反，HPV 阴性的患者，则多是重度的吸烟和饮酒人士，而与性行为没有关联。“这是两类完全不同的疾病，”吉利森说，“或许从表面上看它们差不多，都是脖子或者喉咙里 长了一团会痛的东西，但我发现，两类癌症的致病原完全不同。”所有的质疑至此烟消云散。2007 年，世界卫生组织国际癌症研究机构宣布，已经有足够的证据证明，HPV 是口咽癌一个亚类的致病原。美国得克萨斯大学安德森肿瘤中心头颈外科研究的负责人杰弗里·迈尔斯（Jeffrey Myers）评价说，吉利森的研究起了“决定性”作用。

吉利森终于获得了迟来的认可。近 30 年来，美国的口咽癌发病率一直呈上升趋势，每年都有10 000 例新发病例。到 2030 年，这一数字可能达到 16 000 例，而其中绝大部分都由 HPV 引起。各大癌症中心的报告指出，世界范围内 45%～90% 的口咽癌都由 HPV 引发。“过去 10～15 年间，欧洲的 HPV 阳性口咽癌患者数量翻了两番，”希沙姆 · 迈哈 那（Hisham Mahanna）是英国伯明翰大学头颈部研究与教育所的负责人，他曾分析过 250 篇论文提到的口咽癌患病率，“我们的推算表明，这一增势将会变得愈加迅猛。”为何 HPV 阳性口咽癌的发病率会飙升？虽然有人指出，人们性伴侣数量的上升或许应对此负责，但确切的原因我们仍然不得而知。


问题蛋白

有研究发现，HPV引起咽喉癌的机制与其引起宫颈癌的机制类似。病毒的 DNA 会整合到健康细胞的 DNA 中，然后利用健康 细胞内的各种元件，产生 E6 和 E7 两类原癌蛋白。这两类蛋白能与 p53 和 pRb 这两个重要的肿瘤抑制蛋白结合，并使其失活。正常状态下，pRb能够阻止细胞的过度增长，没有它的监管，细胞就会无休止地自我复制。而当 DNA 受损，正常的 p53 能够“阻断”细胞的分裂周期，激活 DNA 的自我修复机制，或是启动细胞的凋亡程序。没有 p53，细胞便会无视损伤的 DNA，陷入疯狂的复制之中。

在 HPV 诱发的癌细胞中，病毒关闭了p53 蛋白的功能，但编码蛋白的 p53 基因却完好无损 ；相反，HPV 阴性癌细胞中的p53 基因，却极可能由于暴露于致癌物之中发生突变，从而产生没有功能的蛋白。这也许可以解释为何 HPV 阳性患者的治疗效果更好。已有初步证据表明，化疗或放疗可能重新激活 HPV 阳性癌细胞中的p53 蛋白，使这种强大的蛋白重返抗癌的战场。还有其他可能的解释。

总体来说，HPV 阳性的患者比阴性患者更加健康，他们往往没有吸烟等不良嗜好，对治疗的依 从性也更好，这可能是他们治疗效果更好的原因。而一份对 74 例头颈癌样本的测序研究则支持另一种可能：HPV 阴性肿瘤的细胞中突变基因更多，突变发生的范围也更广。因此，HPV 阴性肿瘤“更可能具有耐受治疗的本事”，上述研究的参与者之一罗科说。

HPV 阳性癌症患者普遍预后较好，这一事实让包括吉利森和费里斯在内的许多临床医生开始思考，是否应该对这类患者采用不同的治疗手段。对于口咽癌，目前的标准治疗方案是将顺铂（cisplatin）与放疗联用。顺铂是一种毒性大、作用强的化疗药物。这种治疗方案有很多潜在的副作用，比如损伤喉头和咽喉部位，危及发声与吞咽功能。这些更年轻、更健康的 HPV 阳性患者的三年存活率，比 HPV 阴性患者高出 58%，因此，临床医生更需要考虑治疗的长期副作用对这类患者生活质量的影响。他们也正在探索新的治疗手段，其中包括毒性较小的化疗方案。

对于宫颈癌，医生可以在做常规筛查时，从宫颈提取细胞样本进行检查，查看癌症发生前的细胞变化。然而，由于 HPV 阳性的口咽癌发生于扁桃体隐窝深处，检查会对患者造成很大的创伤。“理论上我们可以进行检测，但这意味着在疫苗的临床试验中，我们得对每位受试者施行扁桃体切除术，而这是不现实的，”吉利森说。

我们或许还有其他办法。迈哈那和同事正在分析1250 位患者的扁桃体，这些患者都因为其他疾病或情况切除了扁桃体。在一些 HPV 阳性的样本中，科学家已经鉴定出了一些癌前病变，这样的病变可能代表癌症的最早阶段，可以看作一种生物标记。“我们正在进行检验，以确保这不是随机事件，而是 HPV 引起的癌症病变，”迈哈那说道。

疑惑和问题依然存在。比如，科学家依然无法确定口腔的 HPV 感染是否只来源于嘴与生殖器的性接触。深度接吻等其他途径，是否也会造成感染？此外，大多数 HPV 携带者并没有患上口咽癌，约 90% 的口腔感染者在两年内能自行将病毒清除——没有人知道其中的真正原因。研究人员同时也在探究，想知道 HPV 能否引起其他类型的癌症。人们曾研究过 HPV 与食管癌的关联，但并未得出确切结论。肺癌是另一个与之有关的研究领域。

近几十年来，烟草一直被当做肺癌的首要元凶，但 15%～20% 的男性肺癌患者和 50% 左右的女性患者并不抽烟。医生们猜测，这背后便是病毒在作怪。目前得到的数据却是相互矛盾的。一篇 2001 年的论文指出，在 141 例肺部肿瘤中，有 55% 存在 HPV 的 DNA，而在 60 例对照标本中，这一数字只有27%。2009年，德国耶拿大学医院病理研究所主任伊弗·彼得松（Iver Petersen）开展了一项荟萃分析，研究了 53 篇文献、4 508 个肺癌标本，最后得出结论，认为“HPV 是吸烟以外的第二大肺癌致病原因”。这些发现鼓舞了更多的研究者。

然而，也有许多研究得出了截然相反的结果，其中一项就来自吉利森和她的同事。他们对 450 例肺癌患者进行了 DNA 检测，HPV 检出率为 0。然而回到头颈癌，吉利森仍然乐观地认为，对于 HPV 所致疾病的全新认识，有助于医生治疗这些疾病，并最终达到使用 疫苗进行防治的目的。“找准了确切病因，并能拿出对付方案的，在癌症里没有几种。”