[Weinberg癌生物学补遗] 1 EGFR过表达

八神霜烈

阅读Weinberg癌生物学2014年第二版时，发现第5章介绍EGFR过表达时含糊而引人困惑。通过检索知道，这是因为本书定稿时研究还不够完善，最近十年的新研究进展已增进了对此的理解，这篇笔记概括这些进展。虽然本书将于明年发布第三版，但应该在今年早些时候就已定稿，不会涉及接下来将涵盖的一篇2022年8月发表的论文，可能也不会详述接下来将涵盖的更早先论文的进展。
<hr/>1. EGFR不同结构域间的构象高度耦合，导致自发和配体诱导形成的二聚体具有不同的构象

分子动力学模拟结合实验表明，在配体诱导的二聚体中，胞外域的构象更有利于跨膜螺旋N端的二聚化，近膜段的二聚化，以及非对称的（活性）激酶二聚体形成；在自发的二聚体中，胞外域的构象更有利于跨膜螺旋C端的二聚化，近膜段分开埋藏在膜中，以及对称的（非活性）激酶二聚体形成。
2. 既然自发二聚化有利于非活性激酶二聚体形成，EGFR过表达如何形成活性激酶二聚体？



这涉及到激酶二聚体非活性的机制：如上图，在非活性的EGFR中，激酶域暴露出碱性残基，接触质膜，同质膜上的阴离子脂质广泛地静电吸引，导致活性位点被阻塞，如下图。这暗示，EGFR过表达时，可能是由于阴离子脂质相对缺乏，削弱了上述静电相互作用，而引起平衡朝向活性激酶二聚体。


3. 自发和配体诱导的二聚化在EGFR过表达时触发不同的下游信号转导通路，产生不同的癌生物学效应



如上图，EGFR过表达时，EGF将诱导BIN3表达增多，BIN3结合DOCK7，抑制后者介导的Rho GTP酶活化。Rho GTP酶调控细胞骨架重组和细胞粘附，这从而抑制了胶质母细胞瘤（GBM）侵袭；EGF还会诱导SHC结合EGFR，引起SHC酪氨酸磷酸化，活化传递有丝分裂信号的ERK，从而促进了GBM增殖。自发活化的EGFR则通过结合TAB1，活化TAK1，磷酸化NF-κB亚基p65，诱导EMP1表达增多，促进后者介导的Rho GTP酶活化，从而促进了GBM侵袭。

References:
R. Weinberg, The Biology of Cancer, Garland Science, 2014.
A. Arkhipov et al., Architecture and Membrane Interactions of the EGF Receptor, Cell 152: 557-569 (2013).
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H. Lavoie, J. Gagnon & M. Therrien, ERK signalling: a master regulator of cell behaviour, life and fate, Nature Reviews Molecular Cell Biology 21: 607-632 (2020).
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