[生物物理学] 2 单体受体和配体

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信号转导往往始于配体结合受体，在最简单的情形，它们都是单体的。
2.1 不区分结合和活化

先假设结合和活化没有区别。自由配体浓度记作 x ，自由受体浓度记作 y ，活化复合体浓度记作 c_{xy} ，在结合-解离反应的速率正比于浓度的情形，我们写出 c_{xy} 的速率方程：
\frac{dc_{xy}}{dt}=k_1xy-k_{-1}c_{xy}
x,y,c_{xy} 都是时间依赖的。为了更易于处理，我们考虑一些合适的简化假设：1. 受体的总浓度 y_{tot}=y+c_{xy} 守恒；2. 配体远多于受体，结合对自由配体浓度的影响可忽略， x 守恒。现在，只剩下 c_{xy} 一个时间依赖的独立变量。容易解出， c_{xy}(t) 指数衰减，时间常数是 (k_1 x+k_{-1})^{-1}，平衡值是
(c_{xy})_{eq}=y_{tot}\cdot \frac{x}{K_{1}+x}
， K_1=k_{-1}/k_1 是结合-解离反应的平衡常数。它的图象符合双曲线的一支，这类响应称为双曲响应或Michaelis响应，可以看到配体引起结合的边际效率递减。


实践中常使用对数标度，这时上面的图象成为S形曲线，改变平衡常数表现为纯平移：


结合平衡值和时间常数，我们可以预期，如果自由配体的浓度在稳定的低-高水平间快速切换，将看到如下图的快结合慢解离响应：


这同实验上测得的 \beta_2 -肾上腺素受体对药物Fenoterol的响应一致：


2.2 区分结合和活化

现在考虑结合和活化有区别的情形，那么需要区分自由，结合而未活化，活化而未结合，结合且活化四种状态：


假设 x 守恒，速率方程成为
\begin{aligned} \frac{dy}{dt}&=-k_1 x y+k_{-1} c_{xy}-k_2  y+k_{-2} y^*\\ \frac{dc_{xy}}{dt}&=k_1 xy-k_{-1} c_{xy}-k_3 c_{xy}+k_{-3} c_{xy}^*\\ \frac{dc_{xy}^*}{dt}&=k_3 c_{xy}-k_{-3}c_{xy}^*+k_4 x y^*-k_{-4}c_{xy}^*\\ \frac{dy^*}{dt}&=k_2y-k_{-2}y^*-k_4 x y^*+k_{-4} c_{xy}^* \end{aligned}
现在求解平衡值，左边都取零。可以看到，只有三个方程是独立的，需要加上 y_{tot}=y+y^*+c_{xy}+c_{xy}^* 守恒。解得活化分数 (y^*+c_{xy}^*)_{eq}/y_{tot} 仍表现为双曲响应，不过不同于上节中在 x\to 0, x\to \infty 时分别取到 0,1 ，现在是分别取到 (1+K_2)^{-1},(1+K_3)^{-1} ，这解释了部分激动剂，拮抗剂和逆激动剂的存在。

References:
J. Ferrell, System Biology of Cell Signaling: Recurring Themes and Quantitative Models, CRC, 2022.
T. Aristotelous et al., Discovery of β2 Adrenergic Receptor Ligands Using Biosensor Fragment Screening of Tagged Wild-Type Receptor, ACS Med. Chem. Lett. 4: 1005-1010 (2013).